Cytomegalovirus (CMV)

1. Agens
   
   

   Cytomegalovirus (CMV) är ett DNA-virus, som tillhör herpesvirusfamiljen.

    

   CMV virus har stor förmåga att inverka på och undgå värdens immunförsvar. Efter en första infektion (den primära infektionen) finns CMV liksom övriga herpesvirus kvar latent under resten av livet. Den latenta CMV stammen kan aktiveras (reaktivering). Detta förekommer hos alla individer men är särskilt vanligt vid nedsatt immunförsvar vare sig orsaken är graviditet, farmaka, AIDS m.m. Man kan även bli infekterad med en ny CMV stam, vars sammansättning skiljer sig från den virusvariant man tidigare infekterats med (reinfektion). Detta förekommer såväl hos immundefekta individer som individer med normalt immunförsvar. De båda sistnämnda infektionstyperna kan ofta inte åtskiljas och brukar sammanfattas under begreppet sekundär (engelska non-primary) infektion.

    

   Hos den immunkompetente modifieras den sekundära CMV infektionen vanligen av det immunsvar som uppstått efter den första infektionen: utsöndrad virusmängd blir lägre än vid primärinfektionen och utsöndringen kortvarigare. Hos en individ med nedsatt immunsvar - speciellt cellulärt – är emellertid utsöndringen höggradig och långvarig och såväl primär som sekundär infektion kan ge upphov till svår ofta livshotande sjukdom t.ex. hos organ- eller benmärgstransplanterad patient, AIDS patient.

    

   Såväl primär som sekundär CMV infektion kan överföras från den gravida kvinnan via placenta till fostret, från blod men också från vagina och cervix vid partus och med bröstmjölk postpartum. Det immunologiskt omogna fostret-nyfödda–späda barnet får en mycket långvarig infektion och utsöndrar virus i åratal oavsett om fostret-barnet blivit sjukt eller inte. Vilka faktorer som avgör sjukdomsgraden hos fostret är ännu inte fullständigt kända. Man har utan framgång sökt särdrag i DNA-respektive antigenmönster hos virusstammar från individer med svår sjukdom, t.ex. skador hos barnet vid kongenital infektion. Sannolikt är det komplexa samspelet mellan virus och många värdfaktorer avgörande för symtom och sjukdomsbild hos den infekterade individen.

    

   Likheter och olikheter i DNA-mönstret kan däremot användas för att klarlägga smittvägar: endast stammar med epidemiologiskt samband uppvisar samma mönster. Vid kongenital och bröstmjölksöverförd infektion har således virusstammen hos modern och barnet samma DNA-mönster.

    

   CMV kan överleva upp till 24 timmar på ytor men förstörs lätt av värme, intorkning, tvål, tvättmedel och vanliga desinfektionsmedel.

    




2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
   
   

   Kongenital CMV infektion förekommer hos cirka 0,2-2 % av nyfödda i hela världen. Det epidemiologiska mönstret varierar starkt i olika länder och olika socialgrupper inom den egna befolkningen. Seroprevalensen hos den gravida befolkningen i ett visst land påverkar frekvensen av kongenital CMV infektion. Hög seroprevalens (d v s många kvinnor är bärare av latent CMV) medför att risken för reaktivering ökar och därmed också risken för kongenital CMV infektion jämfört med om seroprevalensen är låg.

    
   Allmänt gäller att CMV-infektion oftare inträffar tidigt i livet hos dem, som lever i trångboddhet och med låg hygienisk standard. I sådana miljöer har nästan alla kvinnor haft CMV innan de når barnafödande ålder.

   
   I en befolkning med hög hygienisk standard har 30-50 % inte haft CMV (= CMV IgG negativa) i fertil ålder. I Sverige har cirka 30 % av gravida kvinnor aldrig haft CMV (är seronegativa mot CMV).

   
   Vuxna personer med primär CMV-infektion utsöndrar en mindre mängd virus under en kortare tid. Därefter kan virus framöver av och till finnas i saliv, urin, cervixsekret, sädesvätska eller andra kroppsvätskor. Vid sekundärinfektion är utsöndringen som regel sparsammare, såvida denna inte inträffar hos en immunsupprimerad individ. Personer med nedsatt cellmedierat försvar kan utsöndra stora mängder virus under lång tid såväl vid en primär som en sekundär infektion.

    

   Hos individer som en gång blivit smittade med CMV kan alltså alla kroppsvätskor (saliv, urin, semen, cervixsekret, bröstmjölk) och vävnader av och till innehålla virus och vara potentiellt smittsamma.

    

   Hud - men inte slemhinnor - utgör skydd mot CMV smitta. Därför behövs det som regel direkt kontakt mellan mottagarens slemhinnor och det material som innehåller infektiöst CMV för att smitta verkligen skall överföras. Luftburen smitta spelar en underordnad roll.

    

   • Under foster- och spädbarnstiden är modern den vanligaste smittkällan. Under graviditet kan fostret smittas via placenta, sannolikt även genom uppstigande infektion från cervix.

    

   • Vid förlossningen kan smitta överföras från moderns blod eller via infekterat cervixsekret.

    

   • Under amningsperioden överförs CMV ofta med modersmjölken om modern har haft CMV. 

    

   • Den största reservoaren av CMV finns hos till synes friska småbarn, som kan utsöndra betydande mängder CMV i saliv och urin under de första 3-5 åren. Vårdaren kan bli infekterad av barnens urin eller saliv via munkyssar, vårdarens händer, salivkontaminerade matverktyg, matrester, tandborste, napp etc.

    

   • Små barn kan smitta varandra genom att de t ex suger på samma leksaker och kan föra med sig smitta till hemmet. 

    

   • Sexuell överföring är vanlig hos tonåringar och vuxna (kyssar, samlag).

    

   • Ett mindre antal infektioner överförs iatrogent genom blodtransfusion eller organ-/benmärgstransplantation.

    




3. Klinisk bild
   
   

   Vid en primär CMV infektion kan några få individer få en mononukleosliknande sjukdomsbild med allmänpåverkan och hoppande feber som kan vara veckor till månader. Man finner lätt leverpåverkan utan ikterus och en relativ ökning av antalet lymfocyter. Heterofil antikroppsreaktion är negativ till skillnad från förhållandet vid den "vanliga" mononukleosen, orsakad av Epstein-Barr-virus. I ett fåtal fall finner man okarakteristiska luftvägsbesvär.

    

   De allra flesta vuxna liksom barn utanför neonatalperioden får inga symtom. Det gäller även barn som i åratal utsöndrar CMV.

    

   Sekundärinfektioner, såväl reaktiverade infektioner som reinfektioner, förlöper utan kliniska symtom. Detta är i kontrast till individer med nedsatt cellmedierat immunförsvar t ex transplanterade patienter, som kan få allvarliga inte sällan livshotande CMV infektioner såväl av primär som sekundär CMV. Även gravida har ett nedsatt cellmedierat immunförsvar men det är inte känt om sekundär infektion är vanligare under graviditet.
   
   
   Inkubationstiden är 4-8 veckor.

    




4. Infektion hos den gravida kvinnan
   
   

   CMV-infektionen har samma tysta förlopp hos den gravida kvinnan som hos den immunkompetenta, icke gravida. Endast i enstaka fall förekommer en symtombild som den ovan beskrivna.

   
   Primär CMV infektion under graviditeten förekommer i mycket varierande frekvens, beroende på geografiska, etniska och socioekonomiska förhållanden. Exempelvis rapporteras från USA en genomsnittlig frekvens av 1 % bland vita kvinnor tillhörande medel/hög socialgrupp. Bland kvinnor från de lägre socialgrupperna är frekvensen avsevärt högre speciellt hos de unga kvinnorna (<20 år - upp till 4 %). Genomsnittet i USA beräknas till 2-3 %.

    

   Rapporter från Västeuropa anger 0,2-1 %. I Sverige rapporteras 0,5 % (data från 1980-talet). 

    

   Sekundärinfektion är sannolikt mycket vanligare speciellt i populationer med låg hygienisk standard. Man har hittills haft dåliga möjligheter att studera frekvensen men nya data börjar komma. Prospektiva studier i Brasilien av CMV utsöndring i olika kroppsvätskor (saliv, urin, cervixsekret, blod) hos gravida kvinnor visar hög utsöndring (35 %) i någon eller flera kroppsvätskor. Liknande prospektiva studier har påbörjats i Europa. Sekvensstudier av CMV stammar från mor och barn väntas klargöra om överföring sker såväl vid reaktivering av moderns infektion eller om det sker reinfektioner med ny CMV stam.

    




5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
   
   

   Kongenital CMV-infektion kan i sällsynta fall orsaka spontanabort och fosterdöd. Det finns dock inga hållpunkter för en koppling mellan CMV och habituell abort.

    

   Den prenatala symtombilden är väsentligen densamma som hos nyfödda barn: tillväxthämning, CNS förändringar såsom ventrikulomegali, förkalkningar, cystbildning, samt i svåra fall mikrocefali, hepatosplenomegali, leverförkalkningar, ascites, anemi. Rutinmässigt ultraljud är inte en tillförlitlig metod för att upptäcka eller diagnostisera kongenital CMV infektion, men vid vissa ultraljudsfynd bör utredning för CMV infektion övervägas: intrauterin tillväxthämning, intrakraniell ventrikulomegali och andra CNS förändringar, ascites, pleuravätska, hyperekogen tarm. Vid bekräftad maternell CMV infektion under graviditet ska riktad ultraljudsundersökning göras vid fostermedicinsk enhet, för att med större säkerhet bekräfta eller utesluta ultraljudsfynd associerade med sequele hos barnet.

    

   Förekomst av prenatala ultraljudsfynd vid bekräftad kongenital CMV infektion
   Ultraljudsfynd	Förekomst %
   CNS förkalkningar	0,6-17,4
   Mikrocefali	14,5
   Hyperekogen tarm	4,5-13
   Fetal tillväxthämning	1,9-13
   Subependymala cystor	11,6
   Ventrikulomegali	4,5-11,6
   Ascites	8,7
   Perikardvätska, pleuravätska	7,2
   Hyperekogena njurar	4,3
   Hepatomegali	4,3
   Placentamegali/förkalkningar	4,3
   Leverförkalkningar	1,4
   Hydrops	0,6

    

    

   Infektion hos barnet

   Endast en mindre andel (10-15 %) av barn med kongenital CMV-infektion har symtom vid födelsen, cytomegalic inclusion disease (CID). Graden av sjukdom kan variera från mycket obetydlig och svårupptäckt till fulminant med sepsisliknande symtom. Mortaliteten hos barn med symptom i neonatalperioden anges till 5-10 %.

    

   Sjukdomsbilden liknar den man ser vid andra kongenitala infektioner och kan omfatta symtom/tecken från nästan alla organ, exempelvis CNS (mikrocefali, kramper), lever (ikterus, hepatomegali), mjälte (splenomegali) och blodbildande organ (anemi, trombocytopeni). Även tillväxthämning ses.

   
   
   Permanent funktionsnedsättning
   Barn med neonatala symptom riskerar i 40-50 % att få neurologiska funktionsnedsättningar. Även barn utan neonatala symptom riskerar att drabbas, i 10-15 %, och då främst av hörselnedsättning.

    

   Sensorineural hörselskada är en av de vanligaste funktionsnedsättningarna efter kongenital CMV-infektion och en av de enskilt vanligaste orsakerna till permanent hörselskada hos barn. Hörselskadan kan vara uni- eller bilateral och varierar från lindrig till grav. I minst 50 % av fallen finns hörselnedsättningen redan vid födelsen och identifieras via den neonatala hörselscreeningen.
   I resterande fall uppkommer hörselnedsättningen vanligen under barnets första levnadsår, men det finns fall beskrivna där den CMV-orsakade hörselskadan uppkommer först vid 7-8 års ålder. Det är också vanligt att hörselskadan progredierar och fluktuerar under barnaåren.

    

   Balansstörning på grund av vestibulär skada är en annan vanlig konsekvens. Hos barn med CMV-orsakad grav hörselnedsättning är balans­problemen mycket vanligt förekommande och leder till sen motorisk utveckling och sen gångdebut (efter 18 månaders ålder) eller påtagligt ostadig gång om barnen går vid normal ålder. Balansproblem kan också förekomma utan att barnet har en samtidig hörselnedsättning.

    

   Synskada och skelning förekommer hos barn med kongenital CMV-infektion. Synnedsättningen orsakas oftast av korioretinit, optikusatrofi/optikushypoplasi  och/eller skada på bakre synbanor eller occipital cortex. Korioretinit orsakad av CMV progredierar sällan postnatalt till skillnad från korioretinit vid kongenital toxoplasmos. 

    

   Neurologiska funktionsnedsättningar såsom CP-skada, epilepsi, intellektuell funktionsstörning, koncentrationsstörning och autism kan förekomma.

   
   Postnatalt förvärvad CMV-infektion hos fullgångna barn är nästan alltid asymtomatisk och anses inte ge upphov till neurologiska funktionsnedsättningar.

    

   Hos ett fåtal fullgångna barn smittade peri/postnatalt förekommer symptom från lever och gallvägar (kolestatisk ikterus) och blodbildande organ (trombocytopeni, anemi, leukopeni).

    




6. Överföringsrisk
   
   

   CMV kan överföras från mor till barn under graviditeten, vid förlossningen och under amningen men också i samband med den vardagliga nära samvaron. Det är dock endast kongenitala infektioner som är av väsentlig betydelse på grund av risken för framtida neurologiska skador hos barnet. 

    

   Vid primär maternal infektion kan CMV cirkulera fritt i plasma så länge specifika neutraliserande antikroppar saknas. Smittämnet når då placenta och ger upphov till infektionshärdar varifrån en vidare spridning kan ske in i det fetala blodomloppet.

    

   Efter den akuta fasen, då antikroppar mot CMV bildats och cirkulerar i blodet, finns CMV - till skillnad från många andra virus - kvar inuti vita blodkroppar och undgår på detta sätt immunförsvaret. Kvinnans immunförsvar modifierar dock infektionens förlopp så att överföringsrisken till fostret blir lägre vid en sekundär infektion. Vissa data talar även för att en uppåtstigande infektion från cervix kan vara en annan bakomliggande orsak. 

    

   Såväl primär som sekundär CMV-infektion hos modern kan föras över placenta och infektera fostret. Överföringsrisken vid primär infektion är cirka 40 %. Överföringsrisken vid sekundärinfektion är svår att studera men beräknas vara väsentligt lägre ca 1 - 5%. När virus väl nått fostret förefaller risk för skada vara densamma som vid primär infektion.

    

   Man har försökt kartlägga om och hur överföringsfrekvensen och konsekvenserna av CMV infektionen är korrelerad till tidpunkten i graviditeten.  Sådana studier, som hittills endast kan omfatta primärinfektioner, försvåras av den asymtomatiska naturen av moderns infektion och osäkerhet om tidsåtgången för passagen över placenta. Risken för allvarlig skada är störst vid primärinfektion i första trimestern. Vid överföring i tredje trimestern är det betydligt fler som är asymtomatiska vid födelsen.

    

   En meta-analys av tillgängliga överföringsdata visar en låg överföringsrisk (5,5 %) redan efter primärinfektion inom 3 månader före konception;
   cirka 20 %; under 4 veckor före - 6 veckor efter konception (perikonception) cirka cirka 37%, 40 % respektive 66 %. under trimester 1 - 3.

    

   Om virus förts över var risk för svår neurologisk skada störst vid infektioner under den tidiga perioden dvs perikonception och första trimestern (cirka 30 respektive 20%). Därefter sjönk skaderisken till 0,9 och 0,4 % under andra resp tredje trimestern då infekterade barn ofta var asymtomatiska vid födelsen utan spårbara förändringar på MR men lindrigare hörselskada eller utvecklingsproblem kom senare hos en liten andel, cirka 7 %.

    

   I länder där den stora majoriteten av gravida kvinnor tidigare har genomgått CMV-infektion är de flesta kongenitala CMV-infektioner orsakade av en sekundär infektion hos modern. Överföringsrisk och risk för skada vid sekundärinfektion är svår att ange men är betydligt lägre än vid primärinfektion. Paradoxalt nog gäller att ju fler kvinnor som genomgått CMV före graviditeten (ju högre seroprevalensen är) ju högre blir frekvensen kongenitala CMV infektioner med risk för samma skador som vid primärinfektion. Från flera europeiska länder, bl a Sverige rapporteras cirka hälften av kongenitala CMV skador bero på maternal sekundärinfektion.

    

   Vilka faktorer, som påverkar överföringsfrekvensen är ännu inte helt klarlagda, inte heller tidsförloppet. Vilka faktorer som påverkar huruvida barnet blir symtomatisk och utvecklar sequele eller inte, är också bristfälligt kända. Det är intressant att tvillingar – även enäggstvillingar med gemensam placenta, trots skenbart likartade betingelser in utero, inte alltid drabbas på samma sätt av en maternell CMV-infektion.

    




7. Laboratoriemetoder
   
   

   Serologisk undersökning av antikroppsaktivitet mot CMV:

    

   • IgM och IgG

    

   • IgG-aviditet - används som komplement för att om möjligt bedöma infektionens aktualitet.

    

   Det prov som tagits för infektionsscreening i samband med första besök eller vid tidigare graviditet kan vara mycket värdefullt vid frågeställningar gällande CMV och graviditet. Sådant prov ska finnas nedfruset på laboratorium som anlitas för mödravårdens analyser.

    

   CMV DNA-analys med PCR teknik i urin, (saliv - måste i så fall konfirmeras med PCR i urin), blod, likvor, amnionvätska, chorionvillibiopsi, placenta mm.

    




8. Diagnos av moderns infektion
   
   

   Diagnostiken hos gravid kvinna bör begränsas till säkerställande av de fall man

    

   • söker förklaring till CMV-misstänkta symtom hos kvinnan.

    

   • söker förklaring till prenatala ultraljudsfynd hos fostret enligt ovan.

    

   • I övrigt endast om särskilda skäl föreligger. Klargör frågeställningen innan remiss skickas. Vid tveksamheter eller oklarheter diskutera med CMV erfaren kollega. Diagnostiken bör om möjligt redan före provtagningen alltid diskuteras med erfaren klinisk virolog, som förses med fullständiga kliniska data och uppgift om graviditetslängd.

      

   Diagnostiken hos den gravida kvinnan bygger på serologisk undersökning av CMV IgM- och IgG-antikroppsaktivitet jämfört med prov taget tidigt i (eller före) graviditeten.

   Om CMV IgG aktivitet finns i prov taget före graviditeten har modern inte en primär CMV infektion.

   Om ingen CMV IgG-aktivitet finns i prov taget före graviditeten och serokonversion inträffat mellan proven så talar det för en primärinfektion mellan tidpunkterna för provtagning. IgM kan samtidigt finnas i det andra provet om det är en nu aktuell infektion.  
   Om CMV IgG-IgM-aktivitet påvisas i aktuellt prov kan ett aviditetstest, som mäter bindningsförmågan mellan antigen och antikropp, ge ytterligare information om tidpunkten för infektionen. Tidigt efter infektion är antikropparnas bindningsförmåga låg och ökar därefter successivt över tid.

    

   
   Påvisning av CMV DNA i blod med PCR teknik kan vara av värde för att ytterligare säkerställa infektion.

    

   Säkra metoder att fastställa sekundärinfektion under pågående graviditet finns inte.

    

   Aktuella analyser

    

   Serologisk undersökning: IgM- och IgG-antikroppar i aktuellt taget prov och prov från tidig graviditet/tidigare graviditet.

    

   Aviditetstest utförs vid behov som komplement.

    

   CMV DNA PCR i blod (EDTA-rör).

    




9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
   
   

   Diagnos av CMV-infektion hos foster

    

   Vid bekräftad primärinfektion hos kvinnan under graviditeten är chansen för att barnet inte får några sequele > 85 %.

    

   Risken för svår skada vid primär infektion är högst vid infektion under första trimestern. Vid bekräftad tidig infektion (första trimestern) finns möjlighet att avgöra ev fosterinfektion genom CMV-PCR diagnostik på chorionvilli fr o m 14:e veckan vid vissa laboratorier i landet. Vid negativ PCR på chorionvilli bör utredningen följas upp med fostervattenprov och analys av CMV DNA i amnionvätska med PCR-teknik i gravvecka 17. Amniocentesen bör utföras 6-8 veckor efter debut av primärinfektion för att nå så stor tillförlitlighet som möjligt. Ett negativt prov i graviditetsvecka 17 bedöms då utesluta risk för skada hos fostret. Positivt fynd i fostervatten indikerar starkt en fosterinfektion (högt positivt prediktivt värde). Mängden CMV DNA i amnionvätska kan kvantifieras men korrelation mellan mängd påvisat CMV DNA och framtida prognos är osäker, d v s fostervattenprov kan påvisa kongenital infektion men kan inte säga något om allvarlighetsgraden.

    

   Vid bekräftad fosterinfektion ska fosterultraljud utföras av erfaren undersökare för att upptäcka eventuella ultraljudsfynd associerade med infektion hos fostret. Undersökningen bör i bekräftade fall kompletteras med MR undersökning framförallt av CNS. Vid normal ultraljudsundersökning i andra trimestern och normal foster MR av CNS, så är risken för skada hos fostret förutom hörselnedsättning låg.

    

   Aktuella analyser:

    

   CMV DNA (PCR) av chorionvilli och amnionvätska

    

   Diagnos av kongenital av CMV-infektion hos barnet

    

   Förutsättning är att modern haft CMV infektion nu eller tidigare. Om hon saknar CMV IgG i serum dvs är seronegativ har barnet inte en kongenital CMV infektion.

    

   Indikationer för provtagning för CMV-diagnostik hos det nyfödda barnet enligt rekommendation från European Congenital Cytomegali Initiative ECCI:

    

   Kliniska tecken: hepatosplenomegali, petekier, ikterus, mikrocefali (huvudomfång <-2 SD för gestationsålder). Överväg om symmetrisk SGA (<-2 SD).

    

   Neurologiska symptom: kramper utan annan förklaring

    

   Laboratoriesvar: konjugerad hyperbilirubinemi, transaminasstegring, trombocytopeni. Överväg vid leukopeni eller anemi

    

   Neuro-radiologi: intrakraniell förkalkning (ofta periventrikulär), intrakraniell ventrikulomegali med eller utan annan förklaring. Överväg vid periventrikulära cystor, subependymala pseudocystor, germinolytiska cystor, vit substans-förändringar, kortikal atrofi, migrationsstörningar, cerebellär hypoplasi, lentikulostriat vaskulopati

    

   Avvikande fynd vid ögonundersökning: fynd vid oftalmologisk undersökning förenligt med kongenital CMV, tex korioretinit, optikusatrofi/hypoplasi.

    

   Hörselnedsättning: Inte godkänd neonatal hörselscreening eller vid nydiagnosticerad sensorineural hörselnedsättning.

    

   Överväg vid prematuritet*

   
   För extremt underburna barn (GA <28 veckor) kan initial provtagning vara av värde för att senare kunna skilja mellan kongenital och postnatal CMV-infektion, då dessa barn har ökad risk att få en symptomatisk postnatal infektion.

   
   Diagnostik av kongenital CMV-infektion barn före 2-3 veckors ålder

    

   Barnet utsöndrar vanligen CMV i stora mängder i urin, saliv, blod (hos cirka 80 %) och kan ibland påvisas i det CNS-sjuka barnets likvor. För att säkerställa en kongenital CMV infektion måste barnet provtas före 3 veckors ålder. Ju tidigare provet tas ju säkrare är diagnosen kongenital infektion. Orsaken är att modern kan utsöndra CMV i cervix alternativt bröstmjölk som infekterar barnet postnatalt (cirka 1/3 av alla våra nyfödda). Efter 3 veckors ålder går det inte längre att skilja den lågfrekventa kongenitala infektionen från den mycket vanligare postnatalt förvärvade CMV infektionen.

    

   Provmaterial för CMV DNA PCR analys:

    

   Urin är förstahandsval – resultat med hög sensitivitet och specificitet.

    

   Saliv har mycket hög sensitivitet men lägre specificitet än urin. Salivprovet tas minst en timme efter per oralt intag av bröstmjölk för att så långt som möjligt minimera risken för falskt positivt resultat.
   Ett negativt utfall utesluter kongenital infektion men ett positivt resultat måste verifieras genom urinprov inom 2-3 veckor efter barnets födelse såvida inte CMV IgM eller CMV DNA påvisats i barnets blod. 

    

   CMV DNA i blod och likvor kan vara av värde för bedömning av infektionens omfattning hos det kongenitalt infekterade barnet och inför ställningstagande till eventuell behandling.
    

   Aktuella analyser:

    

   • Mor och barn: CMV IgM och IgG

    

   • Mor: CMV IgG aviditetstest

    

   • Barn: CMV DNA PCR urin (eller saliv i undantagsfall, se ovan)

    

   • Barn: CMV DNA PCR i blod (EDTA) 

    

   • Barn: CMV DNA PCR i likvor (överväg, se ovan)

    

   Diagnostik av kongenital CMV infektion hos barn mer än 2-3 veckors ålder – 1 års ålder

   Efter 3 veckors ålder är fynd av CMV inte liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. Ett positivt fynd av CMV-DNA i urin visar då att barnet har postnatalt förvärvad eller kongenital CMV infektion. Fortsatt utredning med kompletterande CMV DNA analys på prov från nyföddhetsperioden (PKU-prov) krävs för att skilja en kongenital infektion från postnatalt förvärvad infektion. 
   PKU-prov tas rutinmässigt på alla nyfödda barn i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar. Proven förvaras på Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. 

   För att analysera PKU-prov skickas en remiss till CMMS L7:05 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm. Remissen bör innehålla följande uppgifter: kort anamnes inklusive orsak till begäran om analys, moderns personnummer och fullständiga namn vid förlossningstillfället, förlossningsklinik, samtycke från föräldrarna. Vid frågor angående CMV DNA diagnostik i PKU prov kontakta Klinisk mikrobiologi (Virologi) Huddinge. 

    

   Aktuella analyser:

    

   • Mor och barn: CMV IgG

    

   • Barn: CMV IgM  

    

   • Barn: CMV DNA PCR i urin och eventuellt CMV DNA PCR blod

    

   • Barn: CMV DNA PCR i PKU prov 

    

   Diagnostik av misstänkt kongenital CMV infektion >1 års ålder (retrospektiv diagnos)

    

   Ta serumprov på barnet för utredning av serologiskt status (CMV IgG). Om barnet saknar antikroppar (är seronegativ) mot CMV kan kongenital CMV infektion uteslutas. Om barnet är CMV- IgG positivt: komplettera med CMV DNA diagnostik på PKU-prov. 

   (se ovan begäran om PKU-prov)

    

   Aktuella analyser:

    

   • Barn: CMV IgG

    

   • Barn: CMV DNA PCR i PKU prov

    

    

   Analys	Positiv	Negativ
   Barn  <2-3 veckor
   CMV-DNA urin	Bekräftar kongenital infektion	Utesluter kongenital infektion
   CMV-DNA blod	Bekräftar kongenital infektion	Utesluter EJ kongenital infektion
   CMV-DNA likvor*	Bekräftar kongenital infektion	Utesluter EJ kongenital infektion
   CMV-DNA saliv	Positivt resultat måste bekräftas med urinprov före 3 veckors ålder	Utesluter kongenital infektion
   Barn >2-3veckor - 1 år
   CMV-DNA urin	Kongenital eller postnatal infektion	Kongenital symtomgivande infektion osannolik
   Steg 2
   CMV-DNA PKU	Bekräftar kongenital infektion	Kongenital symtomgivande infektion osannolik
   Barn >1 år
   IgG	Kontrollera CMV-DNA på PKU	Utesluter kongenital infektion
   Ev steg 2
   CMV-DNA PKU	Bekräftar kongenital infektion	Kongenital symptomgivande infektion osannolik
   Alla barn oavsett ålder
   IgM- barn	Möjlig kongenital infektion, bekräftas med positivt CMV-DNA i provmaterial beroende på ålder enligt ovan.	Utesluter EJ kongenital infektion

   
    

    *vid neurologiska symptom och/eller ställningstagande till behandling

    




10. Profylax
    
    

    Profylax mot CMV infektion hos den gravida kvinnan

     

    Effektivt vaccin mot CMV finns ännu inte.

     

    När man har hand om egna eller andras småbarn kan enkla hygienåtgärder minska risken att bli smittad med barnens infektioner - bland dem CMV.

     

    För kvinnan och hennes partner är det viktigast att börja redan innan man planerar graviditet och under de tre första graviditetsmånaderna.

     

    God handhygien – Tvätta händerna med tvål och vatten i 15-20 sekunder; bör vara rutin efter blöjbyte, matning, när man snutit barnet eller torkat bort saliv. Alternativt använd handsprit.

     

    Rör inte ögon, näsa, mun med otvättade händer.
     

    Andra enkla regler för att inte få smitta från barnets saliv

     

    • smaka inte på barnets sked vid matning 

     

    • ät inte upp barnets överblivna mat

     

    • stoppa inte barnets napp i egen mun

     

    • krama gärna barnet som vanligt men pussa inte barnet direkt på munnen

     

    Omplacering av gravid personal inom sjukvård eller barnomsorg är som regel inte befogad, ofta inte heller meningsfull - CMV finns överallt där småbarn finns. I speciella fall kan byte av arbetsuppgifter övervägas av psykologiska skäl. Till exempel kan skötsel av ett symtomatiskt, skadat barn med känd kongenital CMV (under 6 månaders ålder) bytas mot annan uppgift.

     

    Överföring av CMV genom blodtransfusion till gravid kvinna eller prematurt/nyfött barn undviks genom användning av CMV-IgG negativt eller leukocytfiltrerat blod.

     

    Rutinmässig provtagning på sjukvårdspersonal bör av samma skäl undvikas, speciellt som yrkesrelaterad överrisk för CMV-infektion inte har kunnat påvisas i vårt land. Vikten av god handhygien ska däremot framhållas speciell för all kvinnlig personal i fertil ålder vid handhavande av små barn (främst < 3 år).
    Isoleringsåtgärder för patienter eller barn med känd CMV infektion är inte befogad. CMV utsöndrare utan symtom finns på många håll inom sjukvården och överallt där friska eller sjuka småbarn finns.

     

    Profylax mot fosterinfektion/skada

     

    Effektiv vaccination mot CMV finns ännu inte. Utvecklingsarbete har pågått sedan länge utan framgång. Kunskapsutveckling och ny vaccinteknologi har intensifierat arbetet - ett flertal vaccinkandidater är under utprövning.

     

    Det finns små studier som talar för att höga doser (8 g dagl) valaciklovir eller hög dos CMV hyperimmunoglobulin kan minska risk för överföring/skada hos barnet om det ges i tidig graviditet. Det finns dock också en randomiserad studie som inte kunde påvisa någon positiv effekt av CMV hyperimmunglobulin. Ytterligare studier är nödvändiga, både avseende valaciklovir och hyperimmunglobulin, och behandling rekommenderas inte.

     

    Diskussion om risker med överföring av CMV med amning

    
    Efter födelsen överförs CMV i hög utsträckning genom amning om modern har en latent CMV infektion. Detta saknar sannolikt betydelse för de allra flesta friska barn, som sällan får noterbara symptom.

    
    
    CMV infektionen kan emellertid orsaka sjukdom, speciellt om barnet inte fått passivt IgG från modern och barnet har en underliggande sjukdom. Bankmjölk bör därför pastöriseras enligt gällande rekommendationer. Ett alternativ är att ge bröstmjölk från CMV IgG negativ kvinna om det finns att tillgå.

     

    Det har diskuterats om CMV genom mildare behandling än den rutinmässiga pastörisering av bröstmjölk skulle behövas när det mycket prematura barnet får bröstmjölk från den egna IgG positiva modern. I material från Tyskland rapporterades ett sannolikt samband mellan CMV infektion och svår sjukdom. Riskfaktorer angavs vara födelsevikt <1000 g och gestationsålder 30 veckor. 

    
    Case-control studier - nödvändiga då tolkning av orsakssamband mellan vanliga, ofta subkliniska CMV infektioner och sjukdomsincidenser av oklar genes hos gravt prematura barn erbjuder svårigheter - visar att hos de flesta starkt prematura barnet endast milda, övergående symtom kan sättas i samband med CMV infektionen. Bröstmjölköverförd CMV infektion förefaller inte framgent ha ökad risk för allvarlig hjärnpåverkan som man kan hänföra till CMV infektion. Men enstaka fall av svår CMV sjukdom finns i dessa studier och ett flertal fallrapporter. I många av dessa fall har barnen visats ha en underliggande sjukdom. 

    
    
    Sammantaget finns det inte stöd för att någon form av inaktiverande behandling av bröstmjölk från den egna modern till det ”vanliga” prematura barnet skulle vara av godo. För vissa barn med känd underliggande sjukdom finns det däremot skäl att diskutera CMV inaktiverande behandling av bröstmjölk från CMV IgG positiv moder. Frysförvaring av mjölken minskar inte överföringsrisken. Korttids-pastörisering har diskuterats. 

     




11. Terapi
    
    

    Under fosterstadiet

     

    Antiviral terapi: Det mest effektiva antivirala läkemedlet, ganciklovir, används ogärna under graviditet på grund av risk för skador hos fostret. Undantag görs vid svår CMV-sjukdom hos modern och används då på maternell indikation.

     

    Eventuell effekt av valaciklovir vid bekräftad fosterinfektion är ej visad.

     

    Nya antivirala medel (Letermovir, Maribavir) med effekt mot CMV-infektion vid transplantation/immunsuppression är ännu inte prövade för gravida. Letermovir har visats vara utan teratogen effekt i djurstudier och passerar över placenta i modellförsök. Kontrollerade studier med Letermovir för behandling av gravida är påbörjade.

     

    Barnet

     

    Eftersom kongenital CMV infektion leder till virusutsöndring under lång tid har det funnits förhoppningar om att en förlängd behandling med per oralt valganciclovir skulle kunna förhindra progressiv hörselskada. Ett visst stöd för hypotesen har erhållits via en amerikansk randomiserad studie där 6 veckors behandling har jämförts med 6 månaders behandling. De barn som fick 6 månaders behandling med valganciclovir hade större chans (73 % jfr med 57 % p< 0.01) att bibehålla normal hörsel eller fick förbättrad hörsel vid 12 månaders ålder jfr med barnen som fick 6 veckors behandling. Det gynnsamma resultatet kvarstod vid 24 månaders ålder. 

     

    Behandling rekommenderas till barn med CNS-sjukdom (mikrocefali, förkalkningar, synhotande korioretinit, hörselskada, vit substansförändring eller annan MR-avvikelse förenlig med kongenital CMV) eller annan allvarlig manifestation (livshotande sjukdom eller singel/multi-organsvikt). Det finns inte konsensus att rekommendera behandling till barn med hörselnedsättning eller chorioretinit som enda symptom. Det finns inget stöd för att behandla barn med asymptomatisk CMV-infektion.

     

    Rekommenderad behandlingsstrategi är per oralt valgancyklovir 16 mg/kg x 2 i sex månader (ordinationsstöd finns på ePed), med start under barnets första levnadsmånad. Intravenöst ganciklovir kan användas om barnet inte kan ta läkemedel per os eller har problem att absorbera via tarmen. En känd biverkan är neutropeni.

     

    Monitorering bör göras i form av blodstatus, transaminaser, kreatinin och elektrolyter 1 gång/vecka första 4 veckorna, därefter 1 gång/månad. Vid neutropeni < 0,5 × 109 /L rekommenderas halverad dos. Behandlingen är ej studerad för barn <32 gv. Långtidseffekterna är inte kända.

     




12. Svenska erfarenheter
    
    

    Epidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data från andra befolkningsunderlag inte kan överföras till våra egna förhållanden. En stor prospektiv studie av kongenital CMV infektion utfördes i Malmö 1977-1986. Cirka 70 % av kvinnor i fertil ålder befanns ha antikroppar mot CMV som tecken på genomgången infektion. Samma siffra gäller för Stockholm under 1970-1980-talen samt i en senare studie från 2008. I Malmöstudien utsöndrade 0,5 % av alla nyfödda barn CMV i urin (virusisolering) under första levnadsveckan (=kongenital infektion). Under det första levnadsåret förvärvade ytterligare cirka 40 % av barnen CMV (=postnatal infektion). Sedan ökade antikroppsprevalensen i genomsnitt med 1 % per år fram till 50-60 års ålder, då 80-90 % hade CMV-antikroppar som tecken på genomgången infektion. Malmö-studien visade att cirka 0,5 % av de gravida fick en primär CMV infektion under graviditeten. Inga av dessa mödrar angav att de observerat några CMV lika symtom.

     

    Av de studerade barnen utsöndrade alltså 0,5 % (76/16000) CMV i urin. Femton (20 %) av de smittade barnen föddes med lätta till måttliga infektionstecken såsom peteckier och hepato-splenomegali, sex var prematura, två var "small for gestational age" (SGA). Inget av de 76 barnen hade några uppenbara neurologiska störningar vid födelsen.

     

    Barnen har hittills följts till 7-10 års ålder. Inget barn har avlidit. Fyra av de CMV- skadade barnen har ett symtom gemensamt: bilateral neurogen dövhet. Denna konstaterades redan vid 3-6 månaders ålder. Andra symtom uppdagades senare: redan före 1-2 års ålder var det uppenbart att 10 av barnen hade neurologisk störning. Totalt har tretton barn neurologiska skador av varierande svårighetsgrad från lätta pareser till svår psykomotorisk retardation. I två fall kan annan orsak möjligen bidra till symptomen. Längd-vikt utveckling var normal vid 7-10 års ålder.
    Endast tre av de neurologiskt skadade barnen föddes med infektionssymptom (peteckier med mera), de övriga tio var vid födelsen till synes helt friska. Hälften av de skadade barnen visade sig vara födda av mödrar med primär infektion och lika många av mödrar som haft en sekundär infektion. Inget av 25 kontrollbarn som smittades vid eller ganska snart efter födelsen (troligen av modern!) har drabbats av neurologisk åkomma.
    Ahlfors och medarbetare kunde också visa att kongenital CMV-infektion är en av de vanligaste orsakerna till bilateral sensorineural dövhet hos barn men däremot en ovanlig orsak till mikrocefali.

     

    En mer begränsad prospektiv studie utförd i Stockholm 2004 - 06 (baserad på analys av CMV DNA i PKU-prov) visade att cirka 0,2 % (12/6060) av de undersökta barnen var kongenitalt infekterade, ett barn hade symtom i form av ensidig hörselnedsättning.
    Fynden i prospektiva studier från andra europeiska länder, exempelvis England och nya prospektiva studier i USA (data från motsvarande befolkningsgrupper) stämmer väl med dessa svenska studier.

     

    På 2010-talet rapporteras studier av hörselskador från Stockholm: 20% (18/91) av barnen med såväl lätt som svår hörselskada utan tidigare klarlagd etiologi till hörselskadan visade sig ha en kongenital CMV infektion (påvisad med retrospektiv CMV-PCR diagnostik på PKU-provet). I en annan studie visade sig 26 barn med medfödd CMV-infektion i hög utsträckning även ha andra funktionsnedsättningar så som balansproblem, koncentrationsproblem, intellektuell funktionsnedsättning, språkstörning, autismspektrumstörning samt synnedsättning. I kontrast till fynden hos barnen med kongenital CMV infektion hade kontrollgruppen av barn med hörselskada på basen av Connexin 26 mutation inga associerade funktionsnedsättningar. Resultaten av studien understryker betydelsen av CMV-provtagning av barn med neonatalt funnen hörselskada och multiprofessionell bedömning av barn med kongenital CMV-infektion.

     

     

    Tre svenska studier finns av kongenital CMV hos SGA/prematura barn:

    
    1980-talet Stockholm ett spektrum av olika virus inkl kongenital CMV
    fynd: 0/116 prematurer, 1/59 barn SGA, 1/25 med klinisk ”infektion”bild: fulminant CID bild - avled.
    Göteborg 2007-2009 (Å. Liljekvist och medarbetare): 0/88 prematurer vecka 23-31 hade kongenital infektion. 30 barn fick postnatal infektion via bröstmjölken och man fann CMV DNA i urin postnatalt. 2 CMV inf barn dog, ett i sannolik CMV pneumonit, ett i streptokocksepsis. Uppföljning 3 år ssk avseende hörseln – ingen hörselskada.
    Stockholm 2015 (Fohlin L, Gentz J, von Sydow M, Forsgren M): kongenital CMV fanns hos 3/140 prematurer < 28 veckor, postnatal bröstmjölksöverförd infektion hos 5/70 oavsett om barnet endast fick bröstmjölk frusen >3 dygn eller inte. Däremot var frysbevarande gynnsam mot candidainfektion hos barnet.

     

    En nationell kartläggning av diagnostiserade fall av symtomatisk kongenital CMV gjordes 2007-2016. Samtliga svenska barnkliniker tillfrågades om deltagande, och majoriteten deltog och kontaktades sedan aktivt varje kvartal. 47 fall rapporterades. De symtom som oftast föranledde provtagning avseende kongenital CMV-infektion var - i fallande ordning - petekier/trombocytopeni, anemi, hepatomegali, splenomegali, ikterus, hypotonicitet samt SGA vilket är i linje med gällande rekommendationer om provtagning. SNQ registret omfattar under samma tidsperiod nästan dubbelt så många anmälda kongenitala CMV infektioner men innefattar inte endast symtomatiska fall. Men även detta högre antal är avsevärt lägre än beräknat antal barn med symtomatisk kongenital CMV (230-560 barn vid incidens kongenital CMV 0,2–0,5 %).
    Slutsatsen av vår och likartade studier från flera andra länder är att lindriga, ofta okarakteristiska symtom på kongenital CMV förbises i den kliniska vardagen.  
    
    
    Stora prospektiva studier i den egna befolkningen är enda möjligheten att få en rättvisande bild av betydelsen och riskfaktorer för kongenital CMV. 

     

    Kan yrkesrelaterad risk påvisas?

     

    En viktig fråga som ständigt skapar oro är riskerna vid den uppenbara CMV expositionen av gravida kvinnor inom vårdyrken och barnomsorg.

     

    Om ordinär svensk sjukhushygien upprätthålls förefaller risken för smitta i arbetet vara obetydlig. 

     

    Många utländska studier visar liknande resultat men motsägande uppgifter finns. Det är svårt att penetrera vilken roll olika sjukhusrutiner spelar därvidlag.

     

    Spridning av CMV mellan daghemsbarn och från barn till gravida bland personal och mödrar ger på många ställen upphov till en ständig debatt. Även där har divergerande resultat erhållits från olika undersökningar:
    klara smittkedjor till hemmen föreligger i vissa undersökningar under det att andra kommer till samma slutsats som i en Stockholmsstudie på 1980-talet -
    risken för horisontell smitta bedömdes vara låg (Grillner L, Strangert K 1988).
    De flesta barn bär en virusstam som överförts vertikalt från modern.
    Observerade skillnader beror sannolikt på olikheter i barntäthet och hygienisk standard inom de studerade institutionerna.

     

    Rekommendationerna om profylaktiska åtgärder i USA är dock de samma som här: instruktioner om noggrann hygien och ingen allmän provtagning.

     




13. Handläggning
    
    

    Moderns infektion

     

    Vid misstänkt primär CMV infektion (oklar febersjukdom med leverpåverkan och lymfocytos) hos gravid kvinna - rådgör med infektionsläkare. 

     

    För diagnos tag serumprov (IgM och IgG-antikroppar) och plasmaprov för CMV PCR diagnostik.

     

    Prov skickas snarast möjligt efter insjuknandet till Kliniskt virologiskt laboratorium med remissuppgifter inkluderande insjukningsdatum, symtomatologi och uppgift om graviditetslängd.

     

    Vid säkerställd eller starkt misstänkt CMV infektion bör rådgivning,vidare utredning och ev behandling hänvisas till specialist med erfarenhet inom området. Riktad ultraljudsundersökning bör göras av ultraljudsspecialist på fostermedicinsk enhet.

     

    Exposition för CMV: värdet av preventiva åtgärder, främst god handhygien bör inpräntas hos sjukvårds- och barnomsorgspersonal liksom hos alla kvinnor i fertil ålder.

    Rutinmässig CMV testning skall inte göras.

    I undantagsfall kan serologisk utredning bli aktuell. 

    Klargör frågeställningen och konsekvenserna av olika provresultat redan innan provet tas. Om det rör sig om personal inom sjukvård eller barnomsorg kan kontakt med företagshälsovården vara av värde.

     

    Infektion hos foster/nyfött barn

     

    Fosterinfektion (vid t ex serokonversion hos modern eller ultraljudsfynd enligt ovan) kan konstateras genom: 

     

    • CMV-DNA-undersökning av amnionvätska eller chorionvilli

     

    • Tillägg av MR CNS (graviditetsvecka 20 eller senare) vid bekräftad infektion som komplement till specialistultraljudsundersökning för bästa kartläggning av eventuella fosterskador

     

    Vid intrauterin fosterdöd kan det finnas anledning att utreda eventuell bakomliggande CMV-infektion. 

     

    Utred modern serologiskt: 

     

    • Ta blodprov.

     

    • Försök spåra tidigt graviditetsserum. 

     

    • Vid serologiska tecken på maternell CMV så undersöks placenta med CMV-DNA-analys eller immunhistokemisk undersökning - som utförs av vissa laboratorier - kan också göras av fostrets lever, lunga och eventuellt hjärna

    
    Vid säkerställd infektion hos modern under graviditeten eller misstänkt kongenital CMV-sjukdom hos nyfött barn ta: 

     

    • PCR i urin på barnet 

     

    • Serologi på mor och barn

     

    Ta reda på aktuella provtagningsrekommendationer från det laboratorium som anlitas.

     

     Misstänkt kongenital CMV- infektion hos barn efter 2-3 veckors ålder:

     

    • PCR i urin på barnet

     

    • Serologi på mor och barn

     

    • Om CMV-infektion upptäcks kan vidare utredning med CMV-DNA-analys av barnets s k PKU-prov visa om barnets infektion är kongenital eller inte.

     

    Barn med kongenital CMV-infektion bör ögonundersökas och hörselundersökas tidigt och sedan följas regelbundet avseende hörsel, syn och utveckling. Den neurologiska utvecklingen bör följas av intresserad barnläkare, förslagsvis vid åldrarna 2, 10, 18 månader och 4 år. Ögon- och hörselkontroller rekommenderas var 6:e -12 månad i småbarnsåren och sedan 1 gång per år till cirka 8 års ålder.

     




14. Referenser
    
    

    Allmän översikt

     

    Britt W. Cytomegalovirus. In. Wilson Christopher B, Nizet Victor Maldonado Yvonne, Remington Jack S and Klein Jerome O. In Remington JS, Klein JO,Wilson CB, Nizet V and Maldonado Y, eds. Infectious diseases of the foetus and newborn infant 8th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia 2016 Chapter 24 pp 724-781

     

    Svenska prospektiva undersökningar

     

    Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a longterm study of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Review of prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443-457.
    Sammanfattning av Ahlfors K. Epidemiological studies of congenital cytomegalovirus infection. Akademisk avhandling, Lunds Universitet 1982 och uppföljande studier  

     

    Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear Fahnehjelm K, Uhlen I, Guthenberg C, Lewensohn-Fuchs I. Congenital CMV infection: prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis. 2008;40(11-12):935-42. doi: 10.1080/00365540802308431

     

    CMV skada vid primär/sekundär maternal infektion

     

    Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1232-9

     

    Maltezou PG, Kourlaba G, Kourkouni Ε, Luck S, Blázquez-Gamero D, Ville Y, Lilleri D, Dimopoulou D, Karalexi M, Papaevangelou V. Maternal type of CMV infection and sequelae in infants with congenital CMV: Systematic review and meta-analysis.J Clin Virol. 2020 Aug;129:104518. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104518. Epub 2020 Jun 27.PMID: 32622333

     

    CMV skada vid primär infektion - tid i graviditeten

     

    Chatzakis C, Ville Y, Makrydimas G, Dinas K, Zavlanos A, Sotiriadis A. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences. Am J Obstet Gynecol. 2020 Dec;223(6):870-883.e11. doi: 10.1016/j.ajog.2020.05.038. Epub 2020 May 24

     

    Elkan Miller T, Weisz B, Yinon Y, Weissbach T, De Castro H, Avnet H, Hoffman C, Katorza E, Lipitz S. Congenital Cytomegalovirus Infection Following Second and Third Trimester Maternal Infection Is Associated With Mild Childhood Adverse Outcome Not Predicted by Prenatal Imaging. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 May 28;10(5):562-568. doi: 10.1093/jpids/piaa154. 

     

    Hörselskada - riskfaktorer och behandlingseffekt

     

    Karltorp E, Hellström S, Lewensohn-Fuchs I, Carlsson-Hansén E, Carlsson PI, Engman ML. Congenital cytomegalovirus infection - a common cause of hearing loss of unknown aetiology. Acta Paediatr. 2012 Aug;101(8):e357-62.

     

    De Cuyper E, Acke F, Keymeulen A, De Leenheer EMR, Van Hoecke H, Padalko E, Boudewyns A, Gilles A, Muylle M, Kuhweide R, Royackers L, Desloovere C, Verstreken M, Schatteman I, Dhooge I. Risk Factors for Hearing Loss at Birth in Newborns With Congenital Cytomegalovirus Infection. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2023 Feb 1;149(2):122-130. doi: 10.1001/jamaoto.2022.4109.

     

    De Cuyper E, Acke F, Keymeulen A, Dhooge I. The Effect of (Val)ganciclovir on Hearing in Congenital Cytomegalovirus: A Systematic Review. Laryngoscope. 2022 Nov;132(11):2241-2250. doi: 10.1002/lary.30027. Epub 2022 Jan 24.

     

    Lanzieri TM, Caviness AC, Blum P, Demmler-Harrison G; Congenital Cytomegalovirus Longitudinal Study Group. Progressive, Long-Term Hearing Loss in Congenital CMV Disease After Ganciclovir Therapy. J Pediatric Infect Dis Soc. 2022 Jan 27;11(1):16-23. doi: 10.1093/jpids/piab095

     

    Balansstörning

     

    Karltorp E, Löfkvist U, Lewensohn-Fuchs I, Lindström K, Westblad ME, Fahnehjelm KT, Verrecchia L, Engman ML. Impaired balance and neurodevelopmental disabilities among children with congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2014 Nov;103(11):1165-73

     

    Shears A, Yan G, Mortimer H, Cross E, Sapuan S, Kadambari S, Luck S, Heath PT, Walter S, Fidler KJ. Vestibular and balance dysfunction in children with congenital CMV: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2022 May 11;107(6):630-6. doi: 10.1136/archdischild-2021-323380. Online ahead of print.PMID: 35545420 Free PM

     

    Dhondt C, Maes L, Martens S, Vanaudenaerde S, Rombaut L, Sucaet M, Keymeulen A, Van Hoecke H, De Leenheer E, Dhooge I. Predicting Early Vestibular and Motor Function in Congenital Cytomegalovirus Infection. Laryngoscope. 2022 Sep 2. doi: 10.1002/lary.30375. Epub ahead of print

     

    Ögon

     

    Teär Fahnehjelm K, Olsson M, Fahnehjelm C, Lewensohn-Fuchs I, Karltorp E. Chorioretinal scars and visual deprivation are common in children with cochlear implants after congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2015 Jul;104(7):693-700 

     

    Provtagning för intrauterin diagnos av fetal infektion

     

    Enders M, Daiminger A, Exler S, Ertan K, Enders G, Bald R. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 115 cases: a 5 years' single center experience. Prenat Diagn. 2017 Apr;37(4):389-398. doi: 10.1002/pd.5025. Epub 2017 

     

    Faure-Bardon V, Fourgeaud J, Guilleminot T, Magny JF, Salomon LJ, Bernard JP, Leruez-Ville M, Ville Y. First-trimester diagnosis of congenital cytomegalovirus infection after maternal primary infection in early pregnancy: feasibility study of viral genome amplification by PCR on chorionic villi obtained by CVS. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021 Apr;57(4):568-572. doi: 10.1002/uog.23608. Epub 2021 Mar 9.

     

    Prognosmarkörer

     

    Leruez-Ville M, Ren S, Magny JF, Jacquemard F, Couderc S, Garcia P, Maillotte AM, Benard M, Pinquier D, Minodier P, Astruc D, Patural H, Ugolin M, Parat S, Guillois B, Garenne A, Parodi M, Bussières L, Stirnemann J, Sonigo P, Millischer AE, Ville Y. Accuracy of prenatal ultrasound screening to identify fetuses infected by cytomegalovirus which will develop severe long-term sequelae. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021 Jan;57(1):97-104. doi: 10.1002/uog.22056.

     

    Faure-Bardon V, Millischer AE, Deloison B, Sonigo P, Grévent D, Salomon L, Stirnemann J, Nicloux M, Magny JF, Leruez-Ville M, Ville Y. Refining the prognosis of fetuses infected with Cytomegalovirus in the first trimester of pregnancy by serial prenatal assessment: a single-centre retrospective study. BJOG. 2020 Feb;127(3):355-362. doi: 10.1111/1471-0528.15935.

     

    Keymeulen A, De Leenheer E, Casaer A, Cossey V, Herregods N, Laroche S, Mahieu L, Van Mol C, Vanhaesebrouck S, Walle CV, Smets K. Cranial ultrasound and RI: complementary or not in the diagnostic assessment of children with congenital CMV infection? Eur J Pediatr. 2022 Mar;181(3):911-920. doi: 10.1007/s00431-021-04273-y. 

     

    Under vidare värdering

     

    Vorontsov O, Levitt L, Lilleri D, Vainer GW, Kaplan O, Schreiber L, Arossa A, Spinillo A, Furione M, Alfi O, Oiknine-Djian E, Kupervaser M, Nevo Y, Elgavish S, Yassour M, Zavattoni M, Bdolah-Abram T, Baldanti F, Geal-Dor M, Zakay-Rones Z, Yanay N, Yagel S, Panet A, Wolf DG. Amniotic fluid biomarkers predict the severity of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Invest. 2022 Jun 1;132(11):e157415. doi: 10.1172/JCI157415. 

     

    Diagnostik barnet - felkälla vid CMV DNA fynd i saliv

     

    Ross SA, Michaels MG, Ahmed A, et al. Contribution of Breastfeeding to False-Positive Saliva Polymerase Chain Reaction for Newborn Congenital Cytomegalovirus Screening. J Infect Dis. 2018 Apr 23;217(10):1612-1615.

     

    Leruez-Ville M, Magny JF, Couderc S, et al. Risk Factors for Congenital Cytomegalovirus Infection Following Primary and Nonprimary Maternal Infection: A Prospective Neonatal Screening Study Using Polymerase Chain Reaction in Saliva. Clin Infect Dis. 2017 Aug 1;65(3):398-404.

     

    Retrospektiv diagnos CMV DNA i PKU prov

     

    Johansson PJ, Jonsson M, Ahlfors K, et al. Retrospective diagnostics of congenital cytomegalovirus infection performed by polymerase chain reaction in blood stored on filter paper. Scand J Infect Dis 1997; 29:465-468

     

    Pellegrinelli L, Alberti L, Pariani E, Barbi M, Binda S. Diagnosing congenital Cytomegalovirus infection: don't get rid of dried blood spots. BMC Infect Dis. 2020 Mar 12;20(1):217. doi: 10.1186/s12879-020-4941-z.

     

    CMV överföring med bröstmjölk

     

    Osterholm EA, Schleiss MR. Impact of breast milk-acquired cytomegalovirus infection in premature infants: Pathogenesis, prevention, and clinical consequences? Rev Med Virol. 2020 Nov;30(6):1-11. doi: 10.1002/rmv.2117. Epub 2020 Jul 13.

     

    Omarsdottir S, Casper C, Navér L, Legnevall L, Gustafsson F, Grillner L, Zweygberg-Wirgart B, Söderberg-Nauclér C, Vanpée M.Pediatr Cytomegalovirus infection and neonatal outcome in extremely preterm infants after freezing of maternal milk Infect Dis J. 2015 May;34(5):482-9.

     

    Teng J, Elwin A, Omarsdottir S, Aquilano G, Vanpee M, Nementh A, Bohlin K, Fischler B, Söderberg- Naucler C. High rate of cytomegalovirus detection in cholestatic preterm infants. Frontiers in Pediatrics 2021;9:754941

    Översikt:  framställning av vaccin, överföringsfrekvens vid primär infektion, tillförlitlighet av intrauterin diagnostik, verktyg för prognos/riskbedömning: vid intrauterin infektion, möjlig strategi för att hindra/mildra CMV skada.

     

    Pesch MH, Schleiss MR. Emerging Concepts in Congenital Cytomegalovirus. Pediatrics. 2022 Aug 1;150(2):e2021055896. doi:10.1542/peds.2021-055896.

     

    Sartori, P.; Egloff, C.; Hcini, N.; Vauloup Fellous, C.; Périllaud-Dubois, C.; Picone, O.; Pomar, L. Primary, Secondary, and Tertiary Prevention of Congenital Cytomegalovirus Infection. Viruses 2023, 15, 819. https://doi.org/10.3390/v15040819

     

    Kagan KO, Enders M, Hoopmann M, Geipel A, Simonini C, Berg C, Gottschalk I, Faschingbauer F, Schneider MO, Ganzenmueller T, Hamprecht K. Outcome of pregnancies with recent primary cytomegalovirus infection in first trimester treated with hyperimmunoglobulin: observational study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021 Apr;57(4):560-567. doi: 10.1002/uog.23596. Epub 2021 Mar 17.

     

    Nuvarande policy

     

    Lazzarotto T, Blázquez-Gamero D, Delforge ML, Foulon I, Luck S, Modrow S, Leruez-Ville M. Congenital Cytomegalovirus Infection: A Narrative Review of the Issues in Screening and Management From a Panel of European Experts. Front Pediatr. 2020 Jan 31;8:13. doi: 10.3389/fped.2020.00013. eCollection 2020.

     

    Kostnadsaspekt - CMV diagnostik av barn med hörselskada upptäckt i neonatalscreen

     

    Gillespie AN, Dalziel K, Webb E, Wong J, Jones CA, Sung V; HearS-cCMV Project. Targeted screening for congenital cytomegalovirus: A micro-costing analysis. J Paediatr Child Health. 2023 Jan;59(1):64-71. doi: 10.1111/jpc.16239. Epub 2022 Oct 17. 

     

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt

1. 1 2 3 4 5
2. 1 2 3 4 5

Sidan inte giltigt. Koden du angav är inte giltigt.

Generera ny bild

Skriv in koden från bilden