TBE (Tick borne encephalitis)

1. Agens
   
   

   TBE-virus (TBEV) tillhör familjen Flaviviridae, genus flavivirus. TBE förekommer endemiskt i stora delar av Europa (framför allt i centrala, östra och norra). Det är en av de mest betydelsefulla zoonoserna i Europa med ca 3000–4000 rapporterade fall årligen i EU/EEA och ca 10 000–11 000 rapporterade fall totalt i Europa samt Ryssland. TBEV indelas i tre huvudgrupper. En västlig (EU-TBEV), en östlig (FE-TBEV) och en Siberian-TBEV (S-TBEV). Den västliga är aktuell för svenska och centraleuropeiska förhållanden. Släktskap finns med andra flavivirus som orsakar t ex gula febern, japansk encefalit och denguefeber. TBEV sprids i Europa av fästingen Ixodes ricinus.

    




2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
   
   

   Vid bett av en infekterad fästing överförs TBE-virus direkt med sekret från fästingens spottkörtlar. Andra kända smittvägar är intag av opastöriserad får-, get- och komjölk. Alimentär smitta med exempelvis mjölk har inte iakttagits i Sverige. Smitta överförs inte från person till person. TBEV är däremot höggradigt infektiöst i laboratoriemiljö.

    

   Den senaste 10-årsperioden har antalet fall och utbredningsområdet för TBEV ökat. I Sverige diagnostiseras årligen 300–500 fall av TBE, med viss årlig variation. TBE förekommer i spridda delar av Götaland och Svealand, med utbredning i öst-västlig respektive i syd-nordlig riktning, med regionala högendemiska områden, där fallen är mer koncentrerade. Årligen smittas personer även på Åland. Endemiska områden finns också i övriga östersjöländer samt i östra och centrala Europa. En annan variant av TBE-viruset förekommer i Ryssland och i stora delar av norra Asien. Fler män än kvinnor drabbas och incidensen är högst i åldersgruppen 50–70 år. Barn och ungdomar svarar för 10–20% av fallen. Trots en ökande vaccinationsfrekvens så ökar antalet smittade fall successivt.

    

   För mer information nationellt hänvisas till Folkhälsomyndigheten och för regional information till de regionala smittskyddsenheterna, som har aktuell statistik. Fall uppträder under årets alla månader med högst frekvens under juli till oktober.

    

   TBE är enligt smittskyddslagen en anmälningspliktig sjukdom sedan 1 juli 2004. Fall anmäls till smittskyddsläkaren i regionen och till Folkhälsomyndigheten.

    




3. Klinisk bild
   
   

   Det akuta kliniska förloppet vid TBE är väl studerat i en svensk prospektiv undersökning. Studier från andra endemiska områden i Europa visar likartade sjukdomsbilder.

    

   Inkubationstiden är vanligen ca 1 vecka men kan vara mellan 4 och 28 dagar. I typiska fall hos vuxna ses ett bifasiskt förlopp med några dagars lindriga allmänna sjukdomssymtom och eventuellt feber, följt av ett fritt intervall på cirka en vecka (1-21 dagar). Därefter återinsjuknar ca 20-30% av de infekterade patienterna ånyo med tecken på infektion i centrala nervsystemet.

    

   Den första fasen motsvarar viremifasen och trombocytopeni och granulocytopeni är då vanligt. Den andra fasen domineras av meningit med encefalit av varierande intensitet. I cirka 10% av fallen förekommer spinalnervspareser. Karakteristiska symtom är kognitiva dysfunktioner samt ataxi. Mortaliteten är låg, 0.75-1.1 %, men sjukdomen kan uppvisa ett långdraget förlopp.

    

   Cirka en fjärdedel av patienterna tillfrisknar helt inom två månader men många patienter (över 40%) har efter ett år fortfarande besvär av vad som brukar kallas ett post-encefalitiskt syndrom, som domineras av kognitiva restsymtom. Sådana besvär kan kvarstå under lång tid och i vissa fall bli bestående.

    

   Infektionen förlöper i allmänhet lindrigare hos barn än hos vuxna, men allvarliga fall finns rapporterade. De senaste åren har man även uppmärksammat att också barn riskerar att drabbas av långdragna och ibland bestående besvär efter TBE.

    




4. Infektion hos den gravida kvinnan
   
   

   Erfarenheterna av infektioner hos gravida är begränsade och rör sig om enstaka fall. Den kliniska bilden vid TBE hos gravida avviker ej från den ovan beskrivna. Ett fåtal fall av allvarlig TBE finns beskrivet hos gravida kvinnor.

    




5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
   
   

   Såvitt det är känt finns ingen beskrivning av infektion hos foster eller kongenital smitta. Det finns heller ingenting som talar för en ökad risk för spontanabort eller fosterskador.

    

   I ett par nyligen publicerade mindre studier av allvarlig TBE hos gravida kvinnor så har det ej gått att påvisa infektion hos fostret eller tecken till kongenital smitta. Maternellt överförda virusspecifika IgG antikroppar noterades hos de nyfödda barnen, men vid uppföljning återfanns varken anti-TBE IgM eller IgG antikroppar hos barnen, talande mot en fetalt överförd smitta. Man såg inte heller en ökad risk för spontanabort eller fosterskada i de beskrivna fallen.

    




6. Överföringsrisk
   
   

   I nuläget finns det inget som stödjer att TBE-infektion skulle överföras till fostret via placenta under viremifasen. Endast ett fåtal fall nyfödda barn till mödrar som insjuknat i TBE under graviditet finns beskrivna, men inte i något av dessa fall har man sett tecken till överföring av infektion till fostret under graviditet (TBE-virus RNA i navelsträngsblod eller specifika IgM antikroppar hos det nyfödda barnet). Dessa barn har inte heller utvecklat virusspecifika IgM eller IgG antikroppar mot TBE vid uppföljning talande mot en fetalt överförd smitta.

    

   En nyligen publicerad artikel (2022) beskriver TBE-smitta till barnet via amning tidigt i förloppet under moderns viremiska fas. I det beskrivna fallet fick barnet endast lindriga symtom. Eftersom den viremiska perioden är så kort och så tidigt i förloppet så gör vi bedömningen i nuläget att man inte behöver avråda från amning när den viremiska första fasen av sjukdomen passerat, se klinisk bild ovan.

    




7. Laboratoriemetoder
   
   

   Diagnostik av aktuell TBE sker i första hand med serologi.

    

   Virus kan återfinnas i serum endast under mycket tidigt skede av infektionen innan antikroppsproduktionen startat. Patienten har då vanligen ännu inte sökt vård. I likvor hos patienter med TBE kan virus sällan påvisas under något skede av infektionen. Därför är som regel varken molekylärbiologiska metoder, såsom PCR, eller virusodling aktuella för akut TBE-diagnostik men kan utnyttjas i specialfall.

    

   I första hand används ELISA för påvisning av TBE specifikt IgM och IgG i serum. De laboratorier som har TBE-diagnostik i Sverige använder kommersiellt tillgängliga indirekta ELISA (flera tillverkare) för påvisning av IgM och IgG. IgM antikroppskoncentrationen är maximal 1–6 veckor efter insjuknandet och sjunker därefter. Efter 1 år återfinns inget eller mycket lite TBE-IgM i serum. Om TBE IgM är negativ i serum taget vid insjuknandet bör nytt prov tas efter någon till några veckor för TBE IgM och IgG analys. I de fall då TBE IgM är positivt i serum med avsaknad av IgG bör nytt prov tas efter 2–4 veckor för att påvisa serokonversion eller signifikant titerstegring av TBE-specifika antikroppar i parade sera. TBE-vaccination och/eller immunsuppressiv behandling kan komplicera tolkningen av serologiska analyser eftersom normalt antikroppssvar kan vara hämmat. Ta därför alltid reda på om patienten är vaccinerad tidigare eller får immunsuppressiv behandling och skriv det på remissen. Hos immunosupprimerade eller tidigare vaccinerade individer kan analys av TBEV RNA med PCR i plasma, urin eller likvor vara motiverat. Observera att dessa analyser inte utförs rutinmässigt utan först efter kontakt med laboratoriet.

    

   Vid misstanke om vaccinationssvikt (TBE-misstänkt klinisk bild hos tidigare vaccinerad individ) måste följande beaktas: antikroppssvaret hos vaccinerade TBE-patienter skiljer sig från det hos ovaccinerade, varför akut- och konvalescentprov (helst både serum och likvor) är önskvärda för säker serologisk diagnos. Observera att IgM-svaret hos dessa patienter är fördröjt, medan IgG kan påvisas i akutprovet. Diagnosen ställs genom IgM-påvisning och/eller signifikant titerstegring av IgG. I särskilda fall kan analys av neutraliserande antikroppar vara av värde, men endast efter diskussion med utförande laboratorium. Sedan en tid tillbaka finns ny metodik för särskiljande av antikroppar förvärvade efter infektion respektive vaccination tillgänglig. Genom att mäta antikroppar mot ett av TBE-virusets icke-strukturella proteiner (NS1), som inte finns i vaccinet, men som utsöndras under pågående virusinfektion, kan man snabbare utreda eventuell vaccinationssvikt. Detta ingår dock ännu inte i rutindiagnostik. Metoden (SMIA) kan mäta såväl IgM som IgG i både serum och likvor och är specifik för TBE-virus.

    

   Hos patienter med immunosuppressiv behandling kan antikroppssvaret vara fördröjt, varför upprepad provtagning kan behövas.

    




8. Diagnos av moderns infektion
   
   

   Diagnos av TBE hos gravid kvinna skiljer sig inte från övriga individer med misstänkt TBE-infektion, utan bekräftas i första hand genom antikroppspåvisning i serum. TBE IgM påvisas i 90–95% av akuta serumprov från individer som insjuknat i TBE, och ger direktdiagnos. Lumbalpunktion bör alltid göras för fastställande av CNS engagemang.

    

   För falldefinition se www.folkhalsomyndigheten.se

    




9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
   
   

   I nuläget finns det inget som stödjer att TBE-infektion skulle överföras till fostret via placenta under viremifasen.

    

   Erfarenhet av att diagnostisera TBE hos nyfödda i Sverige eller internationellt saknas. Undersökning av barnets eget antikroppssvar av IgM-klass mot TBEV bör vara det lämpligaste sättet att påvisa eventuell infektion hos nyfödda, kompletterat med serologisk uppföljning vid 1 års ålder för att spåra eventuell kvarstående TBE specifik IgG aktivitet, när moderns passivt tillförda antikroppar ej längre finns kvar.

    

   Om frågeställningen är aktuell kontakta viruslaboratorium med specialkompetens på TBE området.

    




10. Profylax
    
    

    Vaccination tolereras väl och rekommenderas till barn och vuxna som vistas i naturen i riskområden för TBE i Sverige. Vaccination rekommenderas även till resenärer som kommer att vistas i skog och mark i endemiska områden utanför Sverige på Åland, i Baltikum eller i särskilda riskområden i Centraleuropa eller Östeuropa.

     

    För vaccinationsrekommendationer, information om TBE-virusets utbredning och aktuella riskområden i Sverige var god se respektive regions smittskyddsenhets hemsida samt information från Folkhälsomyndigheten.

     

    Vid graviditet och amning gäller kategori B2. Vaccin mot TBE är baserat på inaktiverat virus. Inget talar för att vaccinet skulle ha fosterskadande potential eller på annat sätt påverka graviditet eller amning negativt, men dokumenterad erfarenhet saknas.

     

    I det svenska Medicinska födelseregistret finns 154 barn vars mödrar uppgivit TBE vaccination i tidig graviditet. Inget av barnen, mot 3 förväntade, hade någon missbildningsdiagnos. I övrigt sågs inte heller något avvikande förlossningsutfall. Janusinfo Fosterpåverkan | Janusmed

     

    Vaccination kan övervägas till gravid kvinna som ska vistas i högriskområde under högsäsong. Vaccination innan graviditeten är känd utgör ingen risk i sig. Fertil kvinna bör rekommenderas vaccination i god tid före planerad graviditet i enlighet med de generella vaccinationsrekommendationerna (se ovan).

     

    Risken för fästingbett i miljöer med många fästingar (ofta fuktig gräs- och buskterräng) kan minskas genom heltäckande klädsel.

     




11. Terapi
    
    

    Antiviral terapi verksamt mot TBE finns inte registrerat. Behandlingen är symtomatisk. Då sjukdomen har ett långdraget förlopp kan långvarig rehabilitering bli nödvändig.

     




12. Svenska erfarenheter
    
    

    Någon omfattande kunskap om TBE infektion under graviditet finns ej nationellt eller internationellt. I de enstaka fall som observerats under åren har barnen mått bra utan tecken till fosterskador eller tecken på TBE-infektion. I en nyligen publicerad svensk studie av tre gravida kvinnor med allvarlig TBE-infektion har man inte heller funnit några serologiska tecken på aktuell eller genomgången infektion hos barnet.

     




13. Handläggning
    
    

    Vid misstänkt TBE under graviditet bör infektionen diagnostiseras serologiskt och CNS-engagemang fastställas (se diagnostik ovan). Någon ytterligare åtgärd i form av fosterdiagnostik är ej nödvändig. Ingen indikation för avbrytande av graviditeten föreligger.

     

    För att öka kunskapsläget och vinna vidare erfarenhet bör barnet till kvinna som haft TBE under graviditeten följas kliniskt och serologiskt med provtagning vid 1 års ålder. Likaså bör barn som ammas av kvinna som insjuknat i TBE under pågående amning följas kliniskt och serologiskt. Fallet rapporteras till INFPREG eller Folkhälsomyndighetens epidemiologiska enhet.

     

    Vid fästingbett i endemiskt område är den prospektiva risken för TBE för den enskilda kvinnan låg och endast observans rekommenderas. Om den gravida kvinnan får feber eller andra TBE lika symtom bör provtagning ske.

     

    För prevention mot fästingbett se profylax ovan.

     




14. Referenser
    
    

    Agens:
     

    1.    Heinz F, Mandl C. The molecular biology of tick-borne encephalitis virus. APMIS 1993;101:735-45.
     

    2.    Růžek D, Dobler G, Donoso Mantke O. Tick-borne encephalitis: Pathogenesis and clinical implications. Travel Med Infect Dis. 2010 Jul;8(4):223-32.

     

    3.    Riccardi N, Antonello RM, Luzzati R, Zajkowska J, Di Bella S, Giacobbe DR. Tick-borne encephalitis in Europe: a brief update on epidemiology, diagnosis, prevention, and treatment. Eur J Intern Med. 2019;62:1-6.

     

    Kliniskt förlopp och patogenes:
     

    1.    Kohlmaier B, Schweintzger NA, Sagmeister MG, Svendova V, Kohlfurst DS,Sonnleitner A, et al. Clinical Characteristics of Patients with Tick-Borne Encephalitis (TBE): A European Multicentre Study from 2010 to 2017. Microorganisms. 2021;9(7).

     

    2.    Tomazic J, Poljak M, Popovic P, Maticic M, Beovic B, Avsic-Zupanc T, Lotric S, Jereb M, Pikelj F, Gale N. The clinical features of tick-borne encephalitis in Slovenia. A study of 492 cases in 1994. Antibiotika monitor. 1996; 12:115-120.
     

    3.    Günther G, Haglund M, Lindquist L, Forsgren M, Sköldenberg B. Tick-borne encephalitis in Sweden in relation to aseptic meningo-encephalitis of other etiology: a prospective study of clinical course and outcome. J Neurology 1997;244:230-8.
     

    4.    Kaiser R. The clinical and epidemiological profile of tick-borne encephalitis in southern Germany 1994-98: a prospective study of 656 patients. Brain. 1999;122:2067-78. 
     

    5.    Mickiené A, Laiskonis A, Günther G, Vene S, Lundkvist A, Lindquist L. Tick-borne encephalitis in an area of high endemicity in Lithuania: disease severity and long-term prognosis. Clin Infect Dis. 2002; 35:650-8.
     

    6.    Haglund M, Gunther G. Tick-borne encephalitis--pathogenesis, clinical course and long-term follow-up. Vaccine. 2003;21 Suppl 1:S11-8.

     

    7.    Lindquist L, Vapalahti O. Tick-borne encephalitis. Lancet 2008;371:1861-71.
     

    8.    Engman ML1, Lindström K, Sallamba M, Hertz C, Sundberg B, Hansson ME, Lindquist L, Orvell C, Lidefelt KJ, Sundin M. One-year follow-up of tick-borne central nervous system infections in childhood. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):570-4
     

    9.    Fowler Å, Forsman L, Eriksson M, Wickström R. Tick-borne encephalitis carries a high risk of incomplete recovery in children. J Pediatr. 2013 Aug;163(2):555-60.
      

    10. Divé I, Veje M, Dobler G, Bergström T, Buxmann H, Paul B, Louwen F, Berger A, Jahnke K, Strzelczyk A, Studahl S, Hentz E, Nürnberger N. Tick-borne encephalitisvirus (TBEV) infection in pregnancy: Absence of virus transmission to the fetuses despite severe maternal disease - A case study. Ticks Tick Borne Dis. 2020 Sep;11(5):101491.

     

    11. L.M. Weinmayr, D. Kanz, M. Eckenweiler, T. Bormann, D. Huzly, J. Bardutzky, A. Harloff, Acute tick-borne encephalitis during pregnancy – An alarming combination, Ticks and Tick-borne Diseases, Volume 11, Issue 6, 2020,101512

     

    12. Bjonholm E, Soderholm S, Stephansson O, Askling HH. Tick-borne encephalitis inpregnant women: A mini narrative review. New Microbes New Infect. 2022 Aug 29;48:101017. doi: 10.1016/j.nmni.2022.101017

     

    13. Kerlik J, Avdičová M, Musilová M, Bérešová J, Mezencev R. Breast Milk as Route of Tick-Borne Encephalitis Virus Transmission from Mother to Infant. Emerg Infect Dis. 2022 May;28(5):1060-1061. doi: 10.3201/eid2805.212457. PMID: 35447060; PMCID: PMC9045420.

     

    Diagnostik:
     

    1.    Günther G, Haglund M, Lindquist L, Sköldenberg B, Forsgren M. Intrathecal IgM, IgA and IgG antibody response in tick-borne encephalitis. Long-term follow-up related to clinical course and outcome. Clin Diagn Virol 1997;8:17-29.
     

    2.    Vene S, Haglund M, Vapalahti O, Lundkvist Å. A rapid fluorescent focus inhibition test for detection of neutralizing antibodies to tick-borne encephalitis virus. J Virol Methods 1998;73:71-5.
     

    3.    Saksida A, Duha D, Lotri¡c-Furlan S, Strle F, Petrovec M, Av¡si¡c T, Zupanc. The importance of tick-borne encephalitis virus RNA detection for early differential diagnosis of tick-borne encephalitis. J Clin Virol 2005;33: 331–335.
     

    4.    Andersson CR, vene S, Insulander M, Lindquist L, Lundkvist Å, Günther G. Vaccine failures after active immunisation against tick-borne encephalitis. Vaccine 2010 Apr 1; 28(16):2827-31.

     

    5.    Taba P, Schmutzhard E, Forsberg P, et al. EAN consensus review on prevention, diagnosis and management of tick-borne encephalitis. Eur J Neurol. 2017;24(10): 1214-e61. doi:10.1111/ene.13356

     

    6.    Albinsson B, Vene S, Rombo L, Blomberg J, Lundkvist Å, Rönnberg B. Distinction between serological rsponses following tick-borne encephalitis virus (TBEV) infection vs vaccination in Sweden 2017. 2018. Eurosurveillance 23(3) 17-00838

     

    7.    Sjukdomsinformation om TBE — Folkhälsomyndigheten (folkhalsomyndigheten.se)
     

    Epidemiologi:
     

    1.    Årlig statistik från Folkhälsomyndighetens epidemiologiska avdelning 

    https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/statistik-a-o/sjukdomsstatistik/tick-borne-encephalitis-tbe/?t=county

     

    2.    Walter M, Vogelgesang JR, Rubel F, Brugger K. Tick-Borne Encephalitis Virus and Its European Distribution in Ticks and Endothermic Mammals. Microorganisms. 2020;8(7).

     

    3.    Süss J. Tick-borne encephalitis 2010: Epidemiology, risk areas, and virus strains in Europe and Asia—An overview. Ticks and Tick-borne Diseases. Volume 2, Issue 1, March 2011, Pages 2-15.

     

    4.    European Centre for Disease Prevention and Control. Tick-borne encephalitis. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2020. Stockholm: ECDC; 2022.
     

    5.    Svedmyr A, von Zeipel G, Holmgren B, Lindahl J. Tick-borne meningoencephalomyelitis in Sweden. Arch Virusforsch 1958;8:565-76.
     

    6.    Holmgren B, Forsgren M. Epidemiology of Tick-borne encephalitis in Sweden 1956-1989: A study of 1116 cases. Scand J Infect 1990;22:287-95.
     

    7.    Gustafson,R, Svenungsson B. Gardulf A. Stiernstedt G. Forsgren M. Prevalence of Tick-borne encephalitis and Lyme Borreliosis in a defined Swedish population. Scand J Infect dis. 1990; 22:297-306.
     

    8.    Göran Günther, Lars Lindquist Editorial. Surveillance of tick-borne encephalitis in Europe and case definition.  Eurosurveillance 2005;10(1), 2-3
     

    Rekommendationer - profylax och vaccination:
     

    1.    Sjukdomsinformation och information om profylax och vaccination. Vårdgivarguiden, leta upp TBE under A-Ö.

    Smittsamma sjukdomar A-Ö | Vårdgivarguiden (vardgivarguiden.se).   
     

    2.    Information kring rekommendationer för vaccination mot TBE, Folkhälsomyndigheten. Vaccination mot Tick Borne Encephalitis (TBE) – fästingburen encefalit — Folkhälsomyndigheten (folkhalsomyndigheten.se) 

     

    3.    Fröding I, Hjertqvist M. Svår TBE med resttillstånd kan drabba även yngre barn. Vaccinationsråd till barn bör individualiseras, grad av exponering avgörande. Läkartidningen. 2013;110:CEYZ

     

    4.    Heinz FX, Holzmann H, Essl A, Kundi M. Field effectiveness of vaccination against tick-borne encephalitis. Vaccine. 2007;25(43):7559-67.

     

    5.    Andersson CR, Vene S, Insulander M, Lindquist L, Lundkvist A, Gunther G. Vaccine failures after active immunisation against tick-borne encephalitis. Vaccine. 2010;28(16):2827-31.

     

    6.     Fosterpåverkan | Janusmed

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt

1. 1 2 3 4 5
2. 1 2 3 4 5

Sidan inte giltigt. Koden du angav är inte giltigt.

Generera ny bild

Skriv in koden från bilden