Rubella (Röda Hund)

Docent Marianne Forsgren, Emeritus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Med.dr Kari Johansen, Expert Vaccine Preventable Diseases, European Centre for Disease Prevention and Control, Stockholm Med. Dr. Eva Karltorp, Överläkare och verksamhetschef för Cochleaimplantatkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Professor Kristina Teär-Fahnehjelm, Överläkare S:t Eriks ögonklinik, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Docent Jan-Åke Liljeqvist, överläkare, Klinisk mikrobiologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Professor Kristina Broliden, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna Redaktör Karin Pettersson

Utvärdering (antal: 2) Fråga 1:   5   Fråga 2:   5

1. Agens
   
   

   Rubellavirus har stor humanpatogen betydelse eftersom infektion hos en tidigtgravid kvinna kan skada fostret allvarligt.
    

   Rubella (röda hund) orsakas av ett RNA virus, som räknas till en egen grupp Rubivirus inom Togavirusfamiljen. Virus förstörs lätt av intorkning liksom av vanliga desinfektionsmedel.
    

   Virusstrukturen är kartlagd.
   Sammansättningen av olika virusstammars genom kan skilja något; man kan särskilja två grupper. Vardera gruppen omfattar minst 7 stammar, som kommer från olika smittkällor i världen och inte har epidemiologiskt samband. Denna skillnad gör det möjligt att genom anamnes och molekylär typning av identifierade stammar spåra ursprung och smittvägar.  Även vaccinstammen kan identifieras.
    

   Olikheterna i genomet avspeglas emellertid inte i antigen sammansättning. Det finns endast en serotyp av rubella virus, dvs den antigena strukturen är densamma på alla stammar: man är immun mot smitta oavsett vilken stam man utsätts för.
    

   Eftersom människan är enda värd och reservoar och infektionen medför livslångt skydd finns förutsättningar för att utrota rubellasmitta i världen genom vaccination. 
    

   Som vaccin används försvagat rubellavirus, som ger infektion och immunitet utan att den vaccinerade får mycket symtom. Vaccin med stammen RA27/3 används genomgående i Sverige som kombinationsvaccin med mässling och påssjuka.
    

   Skyddet efter vaccination är mycket höggradigt och långvarigt – möjligen livslångt.

    

    




2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
   
   

   Virus överförs som en droppinfektion. Virus förökar sig i svalget och sprids sedan ut i kroppen, där eventuellt exantem sedan uppkommer. Viremifas föregår alltså utslaget.
   Inkubationstiden räknat till tidpunkten för eventuellt utslag/ledbesvär är cirka 14-17 (upp till 21) dagar.
   Virus kan påvisas i svalget från cirka en vecka före till en vecka efter symtomdebut. 
   Smittsamheten är högst dagen (dagarna) innan utslaget kommer.
    

   Smittsamheten är vanligen inte lika stor som vid mässling eller vattkoppor. Röda hund smitta överförs som regel endast vid nära inomhuskontakt. Risken är störst vid kontinuerlig smitta inom närmaste kretsen, vid flyktig inomhuskontakt lägre. Under epidemiår ökade dock smittsamheten och röda hund spreds snabbt t ex genom skolklasserna och bland mottagliga vuxna/gravida kvinnor. 
   
   
   Innan rubellavaccination var möjlig, spreds rubella epidemiskt vart 5-7 år, främst under vårvintern. I Sverige var cirka 10-15 % gravida kvinnor mottagliga och riskerade att bli smittade. Detta mönster finns fortfarande i länder som inte genomfört rubellavaccination fullt ut.
    

   Globalt är rubella fortfarande ett problem. Säker statistik saknas men WHO skattar att minst 100 000 barn i världen skadas av rubella under graviditet. Problemen är störst i låginkomstländer utan vaccinationsprogram eller har låg vaccinationstäckning.
    

   WHO:s mål är att eliminera kongenital rubella globalt (<1 av 100 000 födda barn). Nuvarande tidsplan är att år 2020 uppnå detta i 5 av de 6 WHO regionerna (hela världen utom Afrika där någon tidsplan ännu inte kunnat fastställas). http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs367/en/
   Det sker genom
    

   • MR eller MPR barnvaccination med om möjligt >95% täckning
   • vaccinationskampanjer med kombinationsvaccination mässling-(påssjuka)-röda hund (MR eller MPR) i alla åldersgrupper som beräknas kunna vara mottagliga
   • utbyggd laboratorie-diagnostisk och epidemiologisk bevakning/rapportering
   • snabb identifiering av eventuella utbrott av rubella/mässling och att erbjuda vaccination till ovaccinerade i omgivningen
      

   I Sverige liksom i de andra nordiska länderna och i Nederländerna sprids inte rubella längre endemiskt tack vare effektiva vaccinationsprogram sedan flera decennier men delar av Europa har ännu inte nått målet. Polen och i viss mån Rumänien har ännu inte kontroll på rubella läget. Utbrott av mässling med avsevärd omfattning bland unga vuxna och även rubella inträffar t ex i Italien och delar av Frankrike beroende på otillräcklig vaccinationstäckning med MPR (60-82 %).
    

   Nord- och Sydamerika liksom Australien är däremot nu förklarade fria från endemisk mässling/rubella - i Latinamerika efter en samlad satsning av WHO/GAVI (www.gavi.org) med allmänna vaccinationskampanjer omfattande alla i beräknat mottagliga åldrar. Importsmitta kan dock förekomma eftersom vaccinationstäckningen t ex i delar av USA endast är cirka 80 %.
   
   
   Vaccinationsprogram finns ännu inte i ett flertal låginkomstländer. 152 av 194 stater har enligt rapport december 2016 infört rubellavaccination men täckningen varierar från 13 till 99 %. Frekvensen kongenital rubella är högst i WHO regionerna Afrika-Syd Ost Asien där vaccinationstäckningen är lägst. En omfattande ekonomisk satsning görs av WHO-GAVI där länder som saknar egna ekonomiska resurser ges extern finansiering under förutsättning att 80 % vaccinations-täckning över tid kan garanteras.
    

   Trots dessa satsningar måste man räkna med att rubella kommer att finnas i många år i omvärlden med risk för smitta utomlands främst i Afrika-Asien men även i delar av Europa. Liksom risk för enstaka fall av rubella hos invandrad gravid kvinna/rubella skador hos invandrade barn.  

    

    




3. Klinisk bild
   
   

   Rubella är vanligen en lindrig, övergående exantemsjukdom utan komplikationer. Utslaget är ganska diskret, ofta utbrett över bål och armar. Ansiktet får ett "väderbitet" utseende. Feber kan förekomma, vanligare hos vuxna än barn. Svullna lymfkörtlar finns ofta, nacken en vanlig lokalisation. Artrit - artralgi framför allt i fotens och handens småleder förekommer ofta hos yngre kvinnor (cirka 1/3 av fallen), mer sällan hos barn. Allvarliga komplikationer är sällsynta.
    

   Risken att förväxla rubella med andra nu mycket vanligare exantemsjukdomar (t.ex. entero-, parvo-, Ockelbosjuka /"lingonplockarsjuka"/, adeno-, EBV- infektioner) är mycket stor i synnerhet nu när rubella är en sällsynt sjukdom.
    

   Sjukdomsbilden vid rubella kan också vara så lindrig eller obefintlig att minst 20-30% av fallen inte uppmärksammas eller bara vara ett kortvarigt, kliande exantem utan allmänsymtom vanligen feltolkat som ett "allergiskt utslag". 
    

   Detta leder till att
    

   • en säker rubelladiagnos bara kan ställas med hjälp av laboratoriediagnostik
   • en exponerad rubellamottaglig kvinna måste följas för att upptäcka ev subklinisk infektion
      

   Största problemet är emellertid att rubella inte längre ingår i det diagnostiska medvetandet trots att importfall kan förekomma.  

    




4. Infektion hos den gravida kvinnan
   
   

   Graviditeten förändrar vanligen inte sjukdomsbilden vid rubella
    

   Den okarakteristiska kliniska bilden vid rubella gör att virusdiagnostik måste utnyttjas i varje fall av akut exantemsjukdom under tidig graviditeten där man inte har säker annan diagnos.

    

    




5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
   
   

   Fosterinfektion och svåra fosterskador följer i mycket hög frekvens rubellainfektion hos en tidigt gravid kvinna. 
    

   Barnet kan vara tillväxthämmat ("small for date") och/eller förete infektionssymtom med t ex ikterus, petechier men kan även vara asymtomatiskt vid födelsen.
    

   Barn som smittats intrauterint utsöndrar virus vid födelsen och kan vara höggradigt smittsamt i flera månader (- år) efter födelsen. 
    

   Fosterskador inträffar huvudsakligen om rubellainfektionen sker under de första 16(-17) graviditetsveckorna, efter 20.e veckan ingen skaderisk.
   
   
   Infektion under de första åtta graviditetsveckorna leder i mycket hög utsträckning (>80 %) till svåra organdefekter. Multihandikapp följer i rubella epidemiers spår, barn med grava hjärnskador, blindhet och dövhet.
    

   • hjärt-kärlskador (vanligast efter rubella tidigt i graviditeten): öppetstående ductus arteriosus med eller utan pulmonalisstenos
   • ögonskador är vanligast efter rubella tidigt i graviditeten: katarakt, "salt- och peppar retinopati", glaukom m.fl.
   • hörseldefekt är den sammantaget vanligaste skadan under hela perioden och dominerar skadepanoramat efter rubella under andra trimestern. Hörselskadan är sensorineural och oftast bilateral; graden varierar från total dövhet till lätt ensidig hörselnedsättning.
     Dessa barn har ofta ett aktivt-hektiskt beteende.
      

   Uppföljning av barn med kongenital rubella visar att ytterligare manifestationer kan komma, exempelvis sent debuterande hörsel- och ögonskador. Även mental retardation, autism och andra beteenderubbningar kan debutera sent och progrediera.  
    

   I mycket sällsynta fall har man iakttagit en progressiv rubellaencefalit – en kronisk destruktiv rubellainfektion i hjärnan.
    

   Risken för insulin-beroende diabetes är 100-200 ggr högre hos barn med kongenital rubella, thyreoidea dysfunktion förekommer hos 5 % och tillväxthämning har beskrivits.
    

   Vid långtidsuppföljning av Norman Gregg´s barn födda på 1940-talet i Australien med ögonskador som följd av rubella hos mödrarna sågs såväl progress av symtom som tillkomst av nya manifestationer. Av de 40 efterundersökta 50-åringarna var samtliga döva, 23 hade ögonkomplikationer och 16 hade kardiovaskulär sjukdom. 5 hade diabetes. Trots sina mycket svåra handikapp var de flesta förhållandevis väl anpassade i tillvaron.
    

   Detta kontrasterar i viss mån mot uppföljningsmaterial från New York efter den stora rubella epidemien 1963-65. Efter bortemot 30 år levde endast en tredjedel ett ganska normalt liv, en tredjedel levde med föräldrarna och hade anpassade yrkesuppgifter och den sista tredjedelen krävde dygnet runt vård.
    

   Dessa bägge selekterade studier hade olika ingångskriterier.

    

    




6. Överföringsrisk
   
   

   Kartläggningen av fosterskador efter maternell rubellainfektion under olika perioder av graviditeten skedde främst på 1960/70-talet, tidsangivelsen angavs från sista menstruationens första dag.
   
   
   Rubella före konception medför endast obetydlig risk för fosterinfektion.  
    

   Under första trimestern överförs rubella i hög frekvens (80-90 %) från den gravida kvinnan till fostret, i början av andra trimestern i cirka 50 %. Risken för transplacentär smitta avtar snabbt efter 18-20:e veckan för att ånyo öka under graviditetens sista månader.
    

   Skaderisken är under första trimestern mycket hög men avtar successivt fram till och med 16 veckan och där då dominerat av hörselskador (16:e veckan cirka 10-15%).
    

   Efter 16(-17:e) veckan har infektionen ingen skadlig inverkan på det ofödda barnet.
   
   
   Immunitet efter naturlig rubella är mycket god. Reinfektion kan i enstaka fall flrekomma men är så sällsynt att man inte behöver räkna med det. Överföring till foster är i sådant fall en raritet.
    

   Även skyddseffekten av vaccinet är som regel fullgod. Vid det fåtal observerade fall av infektion med ”vilt” rubellavirus hos en vaccinerad gravid kvinna har överföringsrisken varit cirka 5-8 %.

    

    




7. Laboratoriemetoder
   
   

   Serologiska metoder är ännu basen för diagnostik av rubellainfektion respektive immunitetsbedömning.
    

   Rubellaspecifik IgG antikroppsaktivitet mäts med immunkemiska metoder. Svaret anges som rubella IgG påvisat/låg aktivitet/inte påvisat. Ofta anges även rubella IgG-nivån i internationella enheter per milliliter (IU/mL).
    

   Bedömning av immunitetsundersökning:  
      

   Rubellaspecifikt IgG       

   påvisat                             >= 10 IU                             immun 

   låg aktivitet                      5-9,9 IU                              inte säkert immun

   inte påvisat                       <5 IU                                 mottaglig
    

   
   Rubellaspecifikt IgM aktivitet bestäms med immunkemiska metoder
   Rubellaspecifikt IgG och IgM görs i rutin på landets mikrobiologiska/virologiska laboratorier. 
    

   Viruspåvisning  (virus RNA) med RT-PCR-teknik kan utnyttjas i kombination med serologi för direkt diagnos i synnerhet vid frågeställningar kring diagnostik av kongenital infektion. Utförs endast på Kliniskt mikrobiologiska laboratoriet Sahlgrenska Universitetssjukhuset.
    

   Vid frågeställning om exantem eller exposition av tidigt gravid kvinna ska kliniska data och uppgifter om graviditetens längd och ev tidigare graviditet finnas på remissen.
   
   
   Specialanalyser för vidare utredning utförs endast i begränsad utsträckning i Sverige då det sällan efterfrågas.  Det är anlitat laboratorium som med hjälp av kliniska data och erhållna analysresultat bedömer behov av utökad diagnostik och vidarebefordrar/begär kompletterande prov och vart prov ska sändas (se ovan under 7).
   
   
   IgG aviditetstest - ett mått på IgG antikroppens bindningsförmåga - är ett hjälpmedel för att säkerställa rubelladiagnos och belysa tidpunkten för rubella-infektionen. Behovet av analys bedöms av den laboratorieläkaren som svarat för den primära serologiska analysen mot bakgrund av kliniska data och prov vidarebefordras till Folkhälsomyndigheten för denna specialanalys.
    

   Sekvensbestämning av virusgenom och i specialfall virusodling i vävnadskultur för epidemiologiska spårning och bedömning av geografiskt ursprung av virussmittan utförs på WHOs referenslaboratorium Robert Koch i Berlin dit ev. positiva prov vidarebefordras av analyslaboratoriet. 
    

   Provförvaring:
    

   Blodprov ska förvaras i kylskåp tills transport ska ske. 

   Prov för RT-PCR och sekvensering/virusodling korttidsförvaras i kylskåp. Vid längre förvaring/transporttider ska dessa prov frysas vid -70-80° C.
   
   
   Vid amniocentes är förvaring och transport extra viktigt för att uppnå högsta känslighet. Ta kontakt med viruslaboratoriet för rådgivning och ordna för optimalt omhändertagande av provet under hela förvarings- och transportkedjan innan provet tas.

    

    




8. Diagnos av moderns infektion
   
   

   Viktigt att ha rubella i åtanke vid exantem hos tidigt gravid kvinna. Sällan är inte aldrig!
    

   Den okarakteristiska – eller obefintliga -  kliniska bilden vid rubellainfektion leder till att laboratoriediagnostik är nödvändig för att
    

   • säkerställa diagnos vid exantem under de första 16 graviditetsveckorna.
   • följa en rubella mottaglig kvinna som exponerats för rubellalikt exantem under de första 14-16 veckorna för att utesluta subklinisk rubella infektion
      

   I. Vid akut exantemsjukdom under 16 första graviditetsveckorna:
   ta prov för laboratoriediagnostik oberoende av vaccinationsanamnes eller resultat av tidigare immunitetbedömning.
    

   1. serumprov 
   2. svalgprov för viruspåvisning om patienten söker inom 4 dagar efter
      exantemdebut (fryses) 
   3. penetrera anamnesen hos kvinnan och omgivningen: vaccinationsanamnes, aktuell frågeställning och kliniska data inklusive uppgifter om ev exposition och graviditetens längd är nödvändiga för val av analyser och tolkning av analysresultat.
   4. om infektionsscreening utförts under aktuell eller föregående graviditet kan frysbevarat serum finnas.
      Parallellanalys med sådant och aktuellt prov kan vara av största värde. 
       

   Påvisning av rubellavirus RNA i svalgprov med RT-PCR i svalgprov ger direkt diagnos. Då den serologiska diagnostiken vanligen är tillräcklig för de flesta frågeställningar och i många fall inte behövs för diagnostiken har RT-PCR blivit en sällan begärd analys. 
   Ta ändå svalgprov och förvara det i frys tills behov av vidare utredning av rubella eller alternativa agens klarnat: snabb PCR diagnostik av andra exantemvirus är allmänt tillgänglig och kan vara värdefullt beroende på anamnesen.
    

   Serumprov analyseras för rubella IgM och IgG.
   Rubella IgM är en god indikator på akut rubellainfektion (eller aktuell vaccination! - anamnes viktig). Kan påvisas redan ett par dagar efter exantemdebut och kvarstår vanligen cirka 4 -12 veckor. Infektion ska konfirmeras med RT-PCR. Analysen utförs vid Kliniskt mikrobiologiska laboratoriet Sahlgrenska Universitetssjukhuset (utförs där automatiskt vid fynd av positiv rubella IgM om provmaterial finns där - i övriga fall vidarebefodra fryst prov dit). 
    

   Positivt IgM fynd utan stöd av positiv RT-PCR måste bekräftas med ett serumprov taget efter 10-14 dagar efter insjuknandet för att påvisa rubella-IgG serokonversion eller stegring. 
    

   Rubella IgG aviditet - som är låg vid aktuell rubellainfektion - kan utgöra ett komplement.
    

   Diagnosen är inte rubella om
    

   • stationär IgG aktivitet men ingen IgM aktivitet kan påvisas – förutsatt att provtagning skett inom 4 veckor efter exantemdebut.
     Om aviditetstest utförs ska IgG antikropparna ha hög aviditet.
     Patienten är immun.
   • IgG och IgM antikroppsaktivitet saknas såväl i första provet som i uppföljande prov, taget minst 2 veckor efter insjuknande:
     patienten har inte haft rubella nu eller tidigare.
     Patienten har annan exantemsjukdom. Ska erbjudas vaccination postpartum.
   • stationär IgM aktivitet påvisas - stationär eller ingen IgG i såväl akut som uppföljningsprov.
     Vid fynd av stationär rubella IgG bör aviditetstest utföras, som visar hög aviditet om rubella inte föreligger.
      

   OBS! IgM aktivitet mot rubella som enda fynd kan alltså inte tas som bevis för aktuell rubella infektion. Rubella IgM-testerna som används i dag har hög specificitet, men då prevalensen av rubella är mycket låg i Sverige sjunker det positiva prediktiva värdet av ett positivt resultat.
    

   Endast vid samtidig serokonversion eller stegring av rubella IgG eller påvisning av virus RNA är diagnosen säker. Detta är speciellt viktigt om rubella-exposition är osannolik ur epidemiologisk synvinkel.
   
   
   II. Misstänkt rubella hos en tidigt gravid kvinna mer än fyra veckor tidigare och tidigare serumprov inte kan spåras. Anamnes av största betydelse- ev. smittkälla, typ av exposition, vaccinationsstatus hos patient och ev. smittkälla, ev prov och resultat  från tidigare immunitetsbedömning.
   Ta serumprov.
    

   • Fynd av rubella IgM samt ev. IgG ger misstanke på aktuell rubella infektion. Fyndet måste utredas vidare med aviditetstest samt förnyad provtagning
   • Fynd av endast IgG. Vidare analys med aviditetstest måste göras.
   • Ingen rubella IgM eller IgG påvisad (seronegativ): ingen vidare åtgärd. Patienten är mottaglig för rubella. Ska erbjudas vaccination postpart
      

   III. Immunitetsbedömning hos en tidigt gravid kvinna exponerad för misstänkt rubella.
    

   Bedömning av immunitet måste ske med ledning av laboratoriediagnostik och/eller säker vaccinationsanamnes
    

   • aktuell eller tidigare immunitetsbestämning visar att patient är immun: ingen vidare åtgärd.
   • patienten har dokumentation på rubella- eller MPR vaccination med två doser: patienten betraktas som immun: ingen vidare åtgärd.
   • i annat fall ta serumprov på patienten för rubella IgG och IgM bestämning. 
      

   Vid provtagning mindre än 4 veckor efter exposition:
    

   • endast IgG påvisas: ingen vidare åtgärd
   • rubella IgM och IgG påvisas: ta nytt prov för att utesluta att subklinisk infektion kan föreligga (jmfr ovan). IgG aviditet bör undersökas.
   • IgM och IgG negativ följ patienten med förnyad provtagning efter 2 och 4 veckor.
      

   Om mer än 4 veckor förflutit efter exposition innan patienten söker:
    

   • Om IgM och IgG negativ: patient mottaglig och har inte haft aktuell subklinisk infektion. Patienten ska erbjudas vaccination efter partus.
   • Om rubella IgG positiv med eller utan IgM aktivitet: undersök igen om tidigare serum taget för infektionsscreening kan återfinnas och analyseras för rubella IgG. Om inte - skicka befintligt prov för aviditetstest av IgG. 

    




9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
   
   

   Diagnos av fosterinfektion. Diskutera med specialkunnig.
    

   Amniocentes: Infektion hos foster kan diagnosticeras genom att i amnionvätska påvisa rubellavirus-RNA med PCR teknik av hög känslighet.
    

   Chordocentes för analys av rubellaspecifik IgM aktivitet rekommenderas endast i undantagsfall. 
    

   Sök information om optimal transport och analys enligt punkt 7 innan amniocentes utförs.  
    

   Ett positivt resultat anger att fostret är infekterat – mängden virus RNA anger däremot inte vilken grad av skada som föreligger.
   Observera också att ett negativt utfall inte kan utesluta fosterinfektion.
    

   Värdet av fosterdiagnostiken begränsas av att tillförlitligt resultat med högsta känslighet nås först vid sen provtagning
    

   • minst 6 -7 veckor efter moderns insjuknande och
   • inte förrän vecka 20 (-21)
      

   Mot denna bakgrund anses fosterdiagnostik ha störst värde för
    

   • rådgivning vid infektion under andra trimestern
   • även vid oklart, mycket rubella misstänkt exantem under tidig graviditet om en rubella IgG positiv kvinna söker sent. 
      

   För ställningstagande avbrytande av graviditeten efter rubella under första trimestern kan fynd vid ultraljudundersökning vara till hjälp men den kända mycket höga frekvensen av svåra skador väger tyngst.
    

   
   Diagnos av kongenital rubella hos det födda barnet
   
   Den kliniska bilden hos det nyfödda barnet skiljer sig vanligen inte från den vid andra kongenitala infektioner: ikterus, peteckier, trombocytopeni, hepatosplenomegali. Endast vid fynd av hjärt-kärlskador, katarakt, hörselskada förs tanken till rubella.
    

   Penetrera moderns bakgrund - vaccinations anamnes, sannolikhet för exposition av modern etc. Glöm inte att importfall förekommer.
    

   Diagnos i neonatal perioden
    

   • antikroppssvar av klass IgM i serum är barnets eget - förs inte över placenta från modern (till skillnad mot rubella IgG)
   • rubellavirus-RNA (med PCR teknik) i svalg- eller nasofarynxsekret, urin eller EDTA blod. 
      

   Modern ska vara rubella IgG positiv  Saknas rubella IgG hos mor och/eller barn har barnet inte kongenital rubella. (modern ska erbjudas MPR vaccination). 
   
   
   Senare diagnos av kongenital rubella:
    

   3(-6) första månaderna - längre hos ett svårt skadat barn
    

   • rubella virus RNA kan påvisas i svalgprov
   • rubella IgM i barnets blod 
      

   12 mån fram till MPR vaccination (här 18 mån) eller ev  egen rubella infektion
    

   • IgG antikroppar mot rubella
      

   IgG antikroppar förs över placenta från mor till barn. Barnet föds med samma eller något högre rubella IgG aktivitet än hos modern. Hos ett inte rubellainfekterat barn bryts de passivt överförda antikropparna ner och kan vanligen inte påvisas vid 6-12 månaders ålder.
   Det kongenitalt infekterade barnet har däremot själv då börjat bilda rubella-IgG antikroppar och förblir antikroppspositivt även vid 12 mån ålder.
    

   Vuxen ålder
    

   • rubella virus RNA påvisas i ögonmaterial (linsmaterial, kammarvätska).
   • Inga uppgifter finns om användbarhet av RT- PCR diagnostik på PKU lapp för rubella – kan försökas om möjlighet finns (i Sverige finns PKU prov sparade sedan 1975).

    

    




10. Profylax
    
    

    Aktiv profylax
    
    Vaccination mot rubella före fertil ålder mycket effektiv.
     

    Resråd Kvinna i fertil ålder som reser ut som turist eller till arbete utanför Skandinavien ska se över MPR vaccinationsstatus. Två vaccin doser behövs för långvarigt skydd.
    Ovaccinerad gravid kvinna som inte vet att hon är immun ska under de första 16 graviditetsveckorna inte resa till område där rubella sprids.
     

    Passiv profylax
    
    Profylax för mottaglig gravid kvinna exponerad för rubella saknas.
    Gammaglobulin i hög dos (20 mL) snarast möjligt efter exposition har tidigare försökts men säker infektionsförebyggande effekt kunde inte påvisas. Kan övervägas i undantagsfall om en exponerad mottaglig tidigt gravid skulle vara besluten att fullfölja graviditeten oavsett skaderisk. Diskutera omgående med specialkunnig.
     

    Vaccin
    
    Kombinationsvaccin mot mässling-påssjuka-röda hund (MPR) (stam RA27/3) används genomgående. MPR ingår i de flesta länders barnvaccinationsprogram vid 12-18 månaders ålder, en andra dos ges vid 4-12 års ålder. Rubella monovaccin finns inte längre på marknaden.
    Vaccinet ger hos majoriteten höggradigt skydd mot rubella - kontroll av vaccinanslag behöver inte göras.
    Undantag: Plasma eller blodtransfusion, som getts 3 veckor före eller inom 3 månader efter vaccination kan hindra vaccinanslag; förnyad vaccination alternativt kontroll av vaccinanslaget ska göras efter 3 månader (eller senare).
    Anti-D-profylax påverkar däremot inte vaccinsvaret och postpartum MPR  vaccin kan ges utan efterkontroll av vaccinsvaret.
    
    Vaccinvirus sprids inte till mottagliga i omgivningen.
    
    Vaccination av immun individ är inte skadlig.
     

    Vaccinet ska inte ges till gravid kvinna eftersom vaccinvirus i enstaka fall kan föras över till fostret transplacentärt. 
    En kvinna bör inte heller påbörja graviditet förrän 1 månad efter vaccination.
    
    Fosterskador av vaccinvirus har dock inte observerats.
    Om en kvinna visat sig vara gravid vid MPR vaccination finns inte skäl att avbryta graviditeten-.
    
    Dessa rekommendationer grundar sig på erfarenhet från uppföljning av barn till bortemot 500 rubellamottagliga kvinnor och mer än 1000 kvinnor med okänt rubella-immunitetsstatus som vaccinerats omedelbart före eller under tidig graviditet (USA, Västtyskland. England och Sverige). Inga rubellaskador eller andra avvikelser som kan hänföras till vaccinationen har iakttagits hos de födda barnen. Observationer från uppföljningsdata från Brasilien, Costa Rica, Iran, Turkiet bekräftar att fall av rubellaembryopati inte har observerats efter genomförda massvaccinationsprogram av vuxna då ett stort antal kvinnor – som var ovetande om sin graviditet - vaccinerats.  
     

    I många länder inklusive Sverige erbjuds gravida kvinnor immunitetundersökning och mottagliga kvinnor vaccination postpartum. Rubellavaccination av rubellamottaglig nyförlöst kvinna är inte förenad med ökad risk för biverkningar hos mor eller barn
    Amning är tillåten. Rubellavaccinvirus kan återfinnas i bröstmjölken och enstaka gånger gå över till barnet.  Detta har visats vara ofarligt för barnet och barnet får normalt immunsvar vid en senare rutinmässiga MPR vaccinationen. 
     

    Vid immunitetsundersökning finner man hos enstaka kvinnor endast lågt eller inte mätbart antikroppssvar (<10 IU) trots vaccination och kan förbli lågt trots revaccination 2 eller 3 gånger. De betraktas som s.k. non-responders. Det är troligt att de allra flesta har skydd, som inte går att mäta med använda antikroppstester. Det bedöms inte meningsfyllt att ge fler vaccindoser till individer som redan vaccinerats 3 gånger, ytterligare doser är dock inte skadliga.
    
    
    Biverkningar av vaccinet:
    Antalet anmälda biverkningar av MPR-vaccinet är få. 
    Risk för lokala reaktioner på vaccination är störst efter 1:a dosen, lägre efter 2:a dosen, efter en 3:e dos ännu mindre.Övergående artrit-artralgi-besvär efter vaccination - liksom efter naturlig rubella - är inte ovanliga hos unga kvinnor.
    Uppgifter om skador, som förmodats vara orsakade av vaccination, har tidigare fått en framträdande plats i media. Detta har lett till en ofta snedvriden debatt om nyttan kontra befarad skada orsakad av vaccination.
    Stora undersökningar visar emellertid att skador genom MPR vaccination är mycket sällsynta och att det inte finns något samband mellan tillstånd som autism, andra typer av CNS skador, Crohn´s sjukdom och morbilli-parotit-rubella vaccination. Tidigare publicerade uppgifter om MPR som orsak till autism hos barn har visat sig osanna och publikationen har dragits tillbaka.
    Se vidare www.folkhalsomyndigheten.se Frågor och svar om mässling, påssjuka och röda hund (MPR) samt ”Secrets of the MMR scare How the case against the MMR vaccine was fixed” BMJ 2011;342:c5347

     




11. Terapi
    
    

    Antiviral terapi finns inte.

     




12. Svenska erfarenheter
    
    

    Innan rubellavaccination var möjlig spreds rubella epidemiskt i Sverige vart 5-7 år och lämnade klassvis med skadade oftast döva barn.
    Trots ett stort antal avbrytande föddes skadade barn. Skadefrekvensen var hög (18 av 36) bland barn till kvinnor som fortsatt graviditeten trots röda hund under de första 16 veckorna (de flesta senare delen av denna period). Dessutom föddes mycket svårt skadade barn vars mödrar varit helt omedveten om symtom på röda hund eller exposition.
    Vaccination blev möjlig och infördes 1974: skolflickor i årskurs 6 samt nyförlösta kvinnor mottagliga för rubella.
    Smittspridningen påverkades dock inte påtagligt och ännu en epidemi kom 1979 då stort antal gravida smittades. 
     

    1982 ändrades därför vaccinationsstrategin för att nå de viktigaste smittspridarna – barnen: både flickor och pojkar erbjöds kombinationsvaccin mot morbilli, rubella och parotit (MPR) vid 
    
    I.  18 månaders ålder (BVC)
    II. 12 års ålder -  fr o m 2007 vid 6-8 års ålder(elevhälsan)
    III. postpartum vaccination till kvinna med ingen eller mycket låg rubella antikroppsaktivitet (<10 IU/mL) enl immunitetsundersökning vid första MVC besök (se kapitel 18 Infektionsscreening av gravida kvinnor).
    IV. kompletterande MPR vaccination ska erbjudas ungdomar som inte vid 18 års ålder är vaccinerade med två doser (elevhälsan).
    
    
    Det finns inget organiserat program för att fånga upp nyanlända mottagliga kvinnor före graviditet .
     

    Den sista mer allmänna spridningen av rubella och rubellaskador rapporterades 1985.
    Därefter har inga barn skadade efter inhemsk rubellasmitta rapporterats och inga utbrott av rubella fram till 2012 då rubella spreds i ett begränsat geografiskt område med låg vaccinations-täckning i södra Stockholm (se nedan). 
     

    Immunitetsläget i den svenska befolkningen är i stort mycket gott beroende på att anslutningen till vaccinationsprogrammen har varit tillräckligt hög - 95 % krävs enligt WHO uppnås för att förhindra smittspridning med mässling och samtidigt rubella.
     

    Anslutningen till barnvaccinationen vid 18 månaders ålder har i Sverige nått denna nivå: >94-95% fram till årskullen födda 1999 då endast 88 % (i vissa områden endast 75 %) vaccinerades som följd av uppgifterna om samband mellan MPR vaccination och autism (se ovan avsnittet profylax). När dessa uppgifter visats vara ogrundade har många föräldrar senare låtit vaccinera barnen så att vaccinations-täckningen nått 93-95 % av alla barn såväl i dessa som senare årskullar - riksgenomsnittet 2000 var åter över 90 % och har sedan dess legat >95% tom 98 %. Rapporter om skolvaccination visar att 94-95 % av 12-åringarna är fullt vaccinerade med 2 doser. Endast <1 % av skolornas 12-åringar uppges vara helt ovaccinerade med MPR.
    Genomförda vaccinationsprogram har gett en avsevärd reduktion av andelen helt mottagliga gravida kvinnor (i Stockholmsområdet med väl fungerande screeningprogram för gravida: från 12% seronegativa före vaccination (1969) till cirka 2 % (år 2005).
     

    Immuniteten hos majoriteten kvinnor i fertil ålder är nu vaccinframkallad. Vid immunitetsbedömning visar en del av dessa kvinnor aktivitet under den gräns som antagits som immunitetsgräns (<10 IU). Spridning av rubella till sådana kvinnor har hittills inte varit problem men för säkerhets skull rekommenderas i dessa fall förnyad vaccination.
    
    
    Mottaglighet för rubella finns främst bland kvinnor som inte nås av vaccination före graviditet
     

    • invandrarkvinnor uppvuxna utanför Sverige
    • vaccinationsmotståndare
    • individer som av medicinska skäl inte kan vaccineras med levande vaccin
       

    Dessa kvinnor riskerar att smittas under eventuell graviditet vid utlandsvistelse i områden där rubella ännu cirkulerar.
    2011 föddes ett barn med svåra rubella skador. Modern hade sjuknat i graviditetsvecka 9 vid ett besök i hemlandet Vietnam. Hon hade varit i Sverige i fem år utan att ha erbjudits vaccination.  
    2014 föddes ytterligare ett rubellaskadat barn av en kvinna som kom till Sverige först i sen graviditet.
    Enstaka fall av sannolik kongenital rubella har identifierats bland invandrade hörselskadade barn.
     

    Även om smittrisk är störst utanför landet kan smittspridning ske även här om smitta introduceras i en population med många ovaccinerade individer som förblir mottagliga upp i vuxen ålder.: 2012 infördes rubellasmitta inom ett begränsat geografiskt område med låg vaccinationstäckning och ett 50-tal fall identifierades (barn och vuxna). Indexfallet var smittat i Tjeckien. Ingen spridning skedde till individer utanför denna ovaccinerade population. 
     

    Rubella klassas enligt smittskyddslagen som en anmälningspliktig sjukdom.
    
    
    Anmälningsplikt från kliniker och laboratorier av identifierade fall och smittspårningsplikt föreligger– dvs skyldighet att utreda varifrån smittan kan ha kommit. 
     

    Sverige har övervakningsprogram av rubella enligt WHO rekommendationer. (se www.folkhalsomyndigheten)

     

     




13. Handläggning
    
    

    Reserådgivning
    
    I stora delar av världen och vanliga resmål sprids fortfarande rubella. Viktigt att beakta inför tidigt gravida kvinnors utlandsvistelser. MPR ovaccinerad  gravid kvinna ska under första 16 veckorna inte resa till områden där rubella sprids - om hon  inte visats vara immun.
    Tänk på att utlandsfödda kvinnor i fertil ålder gärna reser till hemmiljöer där rubellasmitta fortfarande kan finnas. De som inte vuxit upp här har inte fått del av det svenska vaccinationsprogrammet och kan vara ovaccinerade/mottagliga i högre utsträckning än kvinnor som vuxit upp i Sverige.
    
    
    Gravid kvinna söker för akut exantemsjukdom under första 16 veckorna
    
    Kvinnan bör inte vistas i väntrum tillsammans med andra gravida kvinnor exempelvis på mödravårdscentral.
    Hör efter
     

    • insjukningsdatum
    • varifrån kvinnan kommer och har vuxit upp
    • MPR/rubella vaccinerad? När? Var?
    • testad för rubella immunitet?
    • utlandsvistelse - i så fall i vilka länder och när?
    • kontakt med person som kommit från utlandsresa – vilka länder och när?
    • andra sjuka i patientens omgivning – är de MPR vaccinerade?
      Bedöm om det kan vara av värde att ta prov på smittkällan – kapillärprov på barn minimimängd 200 μL blod)
       

    Ta blod- och svalgprov på kvinnan oavsett tidigare vaccination eller immunitetsbedömning.
    Bedömning och ev vidare utredning sker med ledning av analysresultat och anamnes se ovan avsnitt 8.
    Om rubella förefaller osannolik överväg samtidig parvovirusdiagnostik (samma blodprov – se vidare parvoviruskapitlet) zikavirusdiagnostik om  kvinnan varit i område med zikavirusutbrott (separat blodprov, se zikaviruskapitlet).
     

     
    Gravid kvinna exponerad för akut exantemsjukdom under de första 16 graviditetsveckorna.
     

    • Penetrera anamnesuppgifter enligt ovan.
    • Vid säker uppgift om två doser MPR vaccination och/eller uppgift om immunitet: ingen vidare åtgärd 
    • Om uppgift saknas ta prov för immunitetsbedömning se vidare ovan avsnitt 8
       

    Om rubella säkerställts under de första 16 graviditetsveckorna: sök råd om handläggning hos kollega som har erfarenhet inom området! (kontakta INFPREG för hänvisning eller någon av förf ovan)Vid rubella under de 14 första graviditetsveckorna ska föräldrarna informeras om den stora risken för svår fosterskada för ställningstagande till avbrytande av graviditeten.
    Ännu under 15-16:e veckan är risken för hörselskada fortfarande avsevärd (10-15%). Under denna sena period kan diagnostik via amniocentes övervägas se ovan 9.
     

    MPR vaccination under graviditet.
     

    • Ingen indikation att avbryta graviditeten även om kvinnan är rubellamottaglig.
    • Om rubellaimmunitetsstatus inte känt: tag blodprov för immunitetsbedömning.
    • Om kvinnan är mottaglig ordna med klinisk och serologisk uppföljning av barnet
    • Rapportera fallet till Läkemedelsverket som biverkning och ange anamnes- och uppföljningsuppgifter
       

      Misstänkt kongenital infektion hos barnet se ovan avsnitt 9
     

    • Barn med misstänkt kongenital rubella betraktas som smittsamt och isoleras. Amning tillåten.
    • Blodprov mor och barn (venprov/navelsträngsprov utan tillsats >1 mL, kapillärprov min 200 μL) för rubella antikroppsanalys. 
    • luftvägssekret och urinprov tas för RT-PCR påvisning av rubellavirus RNA och fryses tills resultat av serologisk undersökning föreligger
      
      
      Vårdpersonal liksom andra i barnets omgivning ska vara immuna mot rubella.
      Isolering av ett barn med kongenital rubella kan hävas när virus inte längre kan påvisas i luftvägssekret i två på varandra följande prov tagna med en månads mellanrum.
       

    
    Övervakning av vaccinationsprogram
    
    Anslutningen till vaccinationsprogrammen bevakas genom rapportering till Folkhälsomyndigheten.
    
    
    Immunitetsundersökning av gravida bör fortsätta för att nå kvinnor som för första gången kontrolleras i mödravården. De som visar sig sakna betryggande rubellaimmunitet ska erbjudas vaccination postpartum. Om man väljer att testa selektivt kvinnor med utländsk bakgrund och de som inte har uppgift om vaccination bör kvalitetskontroll ingå i programmet då det lätt i en pressad arbetssituation blir ett större bortfall.
     

    Programmet bör omprövas när rubella läget i varje fall i Europa bringats helt under kontroll.
    
    
    
    Övervakning av rubellafall
     

    Möjligheten av rubella måste ännu hållas i minnet vid oklara exantemfall.
     

    • Provtagning vid exantemfall hos gravida kvinnor 
    • Rubelladiagnostik vid utredning av kongenital infektion t.ex. hörselskada eller ögonsymtom av okänd genes. Jämför kapitlet om kongenital CMV.
       

    Rubella lyder under smittskyddslagen och är en anmälningspliktig sjukdom.  Vid positivt fynd ska smittvägar kartläggas. 
     

    Verifierade fall rapporteras även av viruslaboratorierna (SMInet).

     

     




14. Referenser
    
    

    Svensk översikt och epidemiologi
    immunitetsprövning

    Socialstyrelsen: Rubellainfektion – ett  kunskapsunderlag  

     

    Epidemiologi    

    Folkhälsomyndigheten          www.folkhalsomyndigheten.se

    
    ECDC                                  http://www.ecdc.europa.eu

     

     

    Översikter

    Reef S, Plotkin SA Rubella. In Wilson CB, Nizet V ,Maldonado Y, Remington JS , Klein JO eds Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 8th Edition.sid 894-932 WB Saunders, Philadelphia 2015

     

    Best JM, Reef S. The WHO Immunologic Basis for Immunization. Module 11 Rubella.
    http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/43922/1/9789241596848_eng.pdf

     

    Rubella WHO fact sheet http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs367/en/

     

    Rubella vaccines. WHO position paper. WHO weekly epidemiological report (wer) 2011, 86 (29), 301–16. 

    http://www.who.int/immunization/documents/positionpapers/en/

                      Modelling Measles and Rubella Risks
                          Part I. Risk Analysis 36(7):1287–1509; 2016

                          Part II. Risk Analysis 37(6):1041-1051; 2017

    Measles and Rubella Initiative

     

     

    Långtidsuppföljning av kongenital rubella

    Noticeboard. Congenital rubella _50 years on. Lancet 1991;337,668.

    Forrest JM, Turnbull FM, Sholler GF et al.  Gregg's congenital rubella patients 60 years later. Med J Aust. 2002; 177(11-12). 664-7.

     

    Patogenes

    Lee JY, Bowden DS. Rubella virus replication and links to teratogenicity. Clin Microbiol Rev.2000;13: 571-87 Läs abstrakt (PubMed)

     

    Diagnostik

    Icenogle JP, Siqueira MM, Abernathy ES et al. Rubella and Congenital Rubella Syndrome Elimination in the Americas. Laboratory issues critical for rubella and CRS elimination J Infect Dis. 2011;204 Suppl 2:S647-668

     

    Macé M, Cointe D, Six C et al. Diagnostic value of reverse transcription-PCR of amniotic fluid for prenatal diagnosis of congenital rubella infection in pregnant women with confirmed primary rubella infection. J Clin Microbiol. 2004;42(10):4818-20.

    Pham VH, Nguyen TV, Nguyen TT  et al. Rubella epidemic in Vietnam: characteristic of rubella virus genes from pregnant women and their fetuses/newborns with congenital rubella syndrome. J Clin Virol.2013; 57(2):152-6.

    Bouthry E, Picone O, Hamdi G et al. Rubella and pregnancy: diagnosis, management and outcomes. Prenatal Diagnosis 2014, 34, 1246–1253

    Yazigi A, Eldin De Pecoulas A, Vauloup-Fellous C et al. Fetal and neonatal abnormalities due to congenital rubella syndrome: a review of literature.

    J Matern Fetal Neonatal Med. 2017 Feb;30(3):274-278

    Rajasundari TA, Sundaresan P, Vijayalakshmi Pe et al. Laboratory Confirmation of Congenital Rubella Syndrome in Infants: An Eye Hospital Based Investigation J Med Virol 2008;80:536–546

    Singh MP, Ram J, Kumar A et al. Infectious agents in congenital cataract in a tertiary care referral center in North India. Diagn Microbiol Infect Dis.
    2016;85 (4):477-81

    Winchester SA, Varga Z, Parmar D, Brown KE. Persistent Intraocular Rubella Infection in a Patient with Fuchs’ Uveitis and Congenital Rubella Syndrome

     

    Profylax – gammaglobulin se ref svenska erfarenheter

     

    Vaccination - effekt

    Rubella and Congenital Rubella Syndrome Elimination in the Americas. Eds Andrus JK, Castillo-Solorzano C, Ruiz Matus, C.  J Infect Dis 2011;204; suppl 2.

    Davidkin I, Kontio M, Paunio M, Peltola H. MMR vaccination and disease elimination: the Finnish experience. Expert Rev Vaccines. 2010;9:1045-53.
    Se ref svenska erfarenheter nedan

    Vaccination-biverkningar

    Vaccination av barn och ungdomar SBU rapport nr 191 2009. Vacciner till barn. Skyddseffekt och biverkningar. En systematisk litteraturöversikt. www.sbu.se

    Lievano F, Galea SA, Thornton M et al. Measles, mumps, and rubella virus      vaccine (M-M-R™II): A review of 32 years of clinical and postmarketing  experience. Vaccine. 2012;30(48):6918-26

    
    Vaccination under graviditet – se flertal artiklar i 

    Rubella and Congenital Rubella Syndrome Elimination in the Americas Safety issues J Infect Dis 204 suppl 2, 2011:713-747. 

    Svenska data                  

    Forsgren M, Jorup-Rönström C, Svedmyr A, von Sydow M. Är gammaglobulin vid rubellaexposition under tidig graviditet meningsfylld profylax? Läkartidningen 1976;73:308-11. 

    
    Grillner L, Forsgren M, Barr B, Böttiger M, Danielsson L. Outcome of rubella during pregnancy with special reference to the 17-24th week of pregnancy. Scand J Infect Dis 1983;15:321-5 Läs abstrakt (PubMed).

    
    Böttiger M, Forsgren M. Twenty years´ experience of rubella vaccination in Sweden. 10 years of selective vaccination (of 12-year-old girls and women postpartum) and 13 years of a general two-dose vaccination. Vaccine 1997;15:1538-44. Läs abstrakt (PubMed)

    
    Kakoulidou M, Forsgren M, Lewensohn-Fuchs I, Johansen K. Serum levels of rubella-specific antibodies in Swedish women following three decades of vaccination programmes. Vaccine 2010;28(4):1002-7

     

    Svenska föreskrifter, informationsblad och vaccinationsstatistik

    Svensk författningssamling, smittskyddförordning SFS 2004:255. Förordning om ändring i smittskyddsförordningen (2013:900).

    
    SoFS(M) 1982:13. Socialstyrelsens allmänna råd om diagnostik och förebyggande åtgärder mot rubellainfektion.

    
    Folkhälsomyndigheten http://www.folkhalsomyndigheten.se

    Vaccinationsstatistik från barnavårdscentraler och från skolorna.

    Socialstyrelsen nås via  www.folkhalsomyndigheten.se

    Nationell handlingsplan för att hindra spridning av mässling och röda hund

    Mässling och röda hund - ett kunskapsunderlag till nationell handlingsplan

     

     

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt

1. 1 2 3 4 5
2. 1 2 3 4 5

Sidan inte giltigt. Koden du angav är inte giltigt.

Generera ny bild

Skriv in koden från bilden