Malaria

1. Agens
   
   

   Malaria orsakas av en parasit av släktet Plasmodium varav fyra arter P. falciparum, P. vivax, P. ovale och P. malariae har människan som sin naturliga värd. Vissa arter som infekterar apor, såsom P. knowlesi, kan även infektera människor. Parasiterna överförs av Anopheles-myggor. Efter utmognad i levern under minst en vecka kommer parasiterna ut i blodomloppet där de förökar sig i de röda blodkropparna. Blodcykeln tar 48 timmar för de flesta arterna förutom för P. malariae för vilken den tar 72 timmar och P. knowlesi som tar 24 timmar. Leverfasen är asymtomatisk. Symtom uppkommer först under blodfasen. Vissa parasiter utvecklas till sexuella stadier s.k. gametocyter som, om de tas upp i myggan, möjliggör fullbordan av livscykeln och kan infektera vidare till andra människor.
    

   Vid P. vivax och P. ovale infektioner kan parasiten finnas kvar i levern i en vilande fas som s.k. hypnozoiter, som kan mogna ut och föröka sig i blodet efter månader upp till år och ge symtom s.k. relaps.
    

   P. falciparum är den malariainfektion som främst ger livshotande sjukdomstillstånd. Det som särskiljer P. falciparum mot övriga arter är att den förökar sig snabbare samt att de infekterade röda blodkropparna fäster vid kapillärerna i olika organ (s.k. sekvestrering) vilket kan leda till allvarlig malaria med organsvikt såsom tex cerebral malaria, acidos och njursvikt.

    




2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
   
   

   Malaria förekommer i stora delar av världens tropiska och subtropiska områden. Enligt WHO uppskattades 263 miljoner sjukdomsfall av malaria och 597 000 dödsfall under 2023. Malaria sprids ffa i Afrika söder om Sahara men delar av Asien, Oceanien och Sydamerika är också drabbade. Risken att insjukna i malaria varierar mellan olika områden och även inom olika länder. I Sverige rapporteras årligen ca 100–200 fall av malaria efter vistelse i endemiska områden.

    

   Förutom smittspridning via Anopheles-myggan kan malariaparasiter spridas genom blodtransfusion varför särskilda bestämmelser gäller för blodgivning efter vistelse i malariaområden. Malaria kan även överföras till fostret under graviditet men kongenital malaria är mycket ovanligt. Människor som fått adekvat behandling för malariainfektion är botade.

    

   En genomgången infektion ger inget skydd mot nya infektioner. Individer som bor i malariaområden och kontinuerligt exponeras utvecklar en viss immunitet (så kallad semi-immunitet) som skyddar främst mot allvarlig malaria. Immuniteten kräver upprepad exponering och migranter som flyttat från malariaområden löper ofta stor risk av att bli sjuka i malaria vid besök i malariadrabbade områden.

    




3. Klinisk bild
   
   

   Inkubationstiden är vanligen 7–21 dagar men kan vara flera månader. Initialt ses influensaliknande symtom med feber, värk i kroppen och huvudvärk, men även andra symtom såsom hosta, kräkningar och diarréer kan förekomma. Feber och frossaattacker kan ibland komma med 48-timmars intervall vid P. vivax och P. ovale, och 72 timmar vid P. malariae, medan symtomen oftast är mer oregelbundna eller kontinuerliga vid infektioner med P. falciparum och P.knowlesi . Förhöjd kroppstemperatur uppmäts inte nödvändigtvis vid undersökning utan det räcker med feber i anamnesen för att malaria ska misstänkas.

    

   Allvarlig malaria yttrar sig i form av organsvikt i ett eller flera organ och inkluderar cerebrala symtom med koma och kramper, njursvikt, metabolisk acidos, anemi, disseminerad intravasal koagulation (DIC), blödningar, hypoglykemi, respiratorisk påverkan med lungödem eller ARDS och cirkulatorisk chock. Hög parasitemi (>2% infekterade röda blodkroppar) är en riskfaktor men allvarlig malaria förekommer även vid låga parasitemier.
    

   I kemlab-prover ses ofta trombocytopeni av varierande grad som dock sällan leder till blödningskomplikationer. Hemoglobin (Hb) värdet är vanligen endast måttligt påverkat hos resenärer med akut malaria men anemin kan vara uttalad hos små barn och gravida som kommer från endemiska områden. LPK brukar vara normalt men kan öka något vid allvarlig malaria. Högt CRP kan ses vid malariainfektion men kan även vara tecken på sekundär bakteremi. Måttlig bilirubin-stegring och lätt hyponatremi är vanligt. Hypoglykemi är en kliniskt viktig komplikation särskilt hos gravida och små barn. Förhöjt plasmalaktat är en viktig markör vid allvarlig malaria varför venös eller arteriell blodgas rekommenderas. Påverkade koagulationsprover kan vara ett tecken på allvarlig malaria.  Undersökning av likvor vid cerebral malaria är vanligen normal med sällan mer än 10 celler/µl och möjligen förhöjt laktat och något förhöjd proteinkoncentration.

    

   Asymtomatiskt bärarskap av parasiter är vanligt i populationer som bor i områden med hög malariatransmission, främst i Afrika. Dessa infektioner kan leda till anemi och är hos gravida associerade med en ökad risk för tillväxthämning hos fostret med påföljande låg födelsevikt och associerade komplikationer. Till synes asymtomatiskt bärarskap av malariaparasiter kan även förekomma hos migranter från malariaområden, ibland upp till flera månader och år efter utresa. I nuläget sker ingen screening av malaria hos migranter från malariaendemiska områden när de kommer till Sverige. Gravida kvinnor som nyligen emigrerat från sub-sahariska Afrika där tillväxthämning hos fostret och/eller avvikelser i placentan detekteras vid rutinundersökningar skall screenas för malaria och helst ska provtagning då ske med PCR, eftersom förekomsten av parasiter i blodet kan vara så låg att de inte detekteras med mikroskopi. Efter födseln bör patologisk undersökning av placenta göras och PCR-analys för malaria på navelsträngsblod.

    




4. Infektion hos den gravida kvinnan
   
   

   Malaria under graviditet uppskattas vara en starkt bidragande faktor till maternell och perinatal mortalitet i malariadrabbade områden i Afrika.

    

   Risken för allvarligare former av malaria ökar under graviditet, särskilt cerebral malaria, lungödem, hypoglykemi, och allvarlig hemolytisk anemi. Hypoglykemi kan vara asymtomatisk, vilket föranleder behov av täta B-glukos kontroller. Även postpartum har kvinnan en ökad risk för allvarligare malaria.
    

   Noterbart för den kliniska presentationen är att lab-bilden med hemolys i blodbild, trombocytopeni och förhöjda leverenzymer överlappar mellan HELLP–syndrom och P. falciparum malaria. Dessutom är afrikanskt ursprung, i sig en riskfaktor för HELLP-syndrom. Således viktigt med obstetrikers observans på reseanamnes såväl som feber hos kvinnor som utreds för HELLP-syndrom.

    

   P. falciparum har en särskild benägenhet att fästa och föröka sig i placentan, vilket kan påverka placentas funktion och leda till låg födelsevikt, intrauterin tillväxthämning, missfall och intrauterin fosterdöd. Malariaparasiter kan finnas rikligt i placentan utan att de påvisas i perifert blod.

    

   Den ökade risken för allvarlig malaria vid graviditet gäller särskilt hos resenärer från Sverige och andra icke-endemiska länder som inte haft malaria tidigare. Kvinnor med ursprung i länder med hög transmission i Afrika har ofta genom upprepad exponering uppnått viss immunitet mot symptomatisk malaria i vuxen ålder, men riskerar att få allvarligare symptom under graviditet. Malariainfektionen kan även vara asymtomatisk hos dessa kvinnor men kan bidra till allvarlig anemi, särskilt vid samtidig folsyra- och järnbrist, och även vid asymtomatisk malaria finns en ökad risk för missfall och prematur födsel.

   Påverkan på mamma och foster har även visats hos gravida kvinnor med malaria diagnostiserade i länder med hög sjukvårdsstandard. En studie med poolade data från 8 olika centra i Europa och Japan med sammanlagt 631 gravida kvinnor med malariainfektion visade inga dödsfall, men 16% allvarlig malaria och 50% av de 95 fall med tillgängliga data visade någon form av komplikation hos barnet (ref Käser et al 2015). I en nyligen publicerad översiktsartikel om malaria hos gravida migranter i Europa (57 fall från 28 artiklar), sågs negativa utfall hos 39% (22 fall), bla låg födelsevikt, spontan abort och 10 fall av kongenital malaria (ref Guida et al 2024). I en svensk studie som analyserat samtliga malariafall i Sverige 1995-2015 hade 8 av 30 (27%) gravida allvarlig malaria (ref Wångdahl et al 2019).
    

   Om den gravida kvinnan är HIV-infekterad löper hon ännu större risk för allvarlig malaria och död. HIV-virusmängden ökar vid akut malaria varför man antagit att risken för HIV-transmission till barnet ökar men studier har visat motsägelsefulla resultat.

    




5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
   
   

   Om en gravid kvinna drabbas av malaria föreligger risk för fostret i form av spontanabort, prematuritet och neonatal död. Fosterövervakning är viktig och särskilt vid allvarlig malaria. Malaria anses inte ha teratogena effekter. Ansamling av malariaparasiter i placenta leder till placentainsufficiens och tillväxthämning utan att fostret i sig är infekterat. Tillväxthämning ses vid både P. falciparum och P. vivax infektioner (och troligen även övriga arter).
    

   Det är oklart hur ofta malariainfektioner överförs till fostret men troligen sker detta endast vid ruptur i placenta eller i samband med förlossningen. Har detta skett, drabbas det nyfödda barnet av feber, irritabilitet, anemi, trombocytopeni, hepatosplenomegali och ikterus. Kramper kan förekomma. Vanligen uppträder symtomen 10–30 dagar efter födseln.
    

   Fetalt hemoglobin skyddar till viss del mot malaria och allvarlig malaria är ovanligt hos barn under 6 månaders ålder. I områden med hög transmission kan även maternella antikroppar ge visst skydd de första månaderna, men detta ger på inget sätt ett absolut skydd varför det är viktigt med malariaprofylax till samtliga spädbarn oavsett ålder och moderns ursprung. 
    

   Behandling av moderns infektion före förlossningen torde även bota eventuellt överförd malaria men för säkerhets skull bör spädbarnet undersökas för malaria efter förlossningen.
    

   Vid P. vivax och P. ovale infektioner kan parasiter finnas kvar i leverstadierna både hos modern och barnet trots att moderns infektion blivit behandlad. Detta föranleder normalt kompletterande behandling med primakin vilket dock är kontraindicerat hos gravida och barn under 1 månads ålder (om inte barnet är G6PD testat) p.g.a. risk för hemolys (se behandlings-rekommendation nedan).
    

   För resor till malariaendemiska områden rekommenderas alltid profylax till modern och även till små barn. Meflokin kan ges från 5 kg kroppsvikt. Dessutom skall små barn vid alla tidpunkter sova under myggnät.
    

   Malaria ska uteslutas vid feber och andra symptom (enligt ovan) hos samtliga spädbarn som vistats i malariadrabbade områden, oavsett om de intagit malariaprofylax eller ej.

    




6. Överföringsrisk
   
   

   Vertikal transmission av malariaparasiter till fostret är sannolikt ovanligt, särskilt över intakt placenta. Transmission är direkt relaterat till densitet och allvarlighetsgrad av moderns malariainfektion. Överföring kan inträffa vid infektioner av alla species. Endast enstaka fall av vertikal smitta finns rapporterade i Europa.

    

    

    




7. Laboratoriemetoder
   
   

   Malariadiagnostik görs genom påvisning och typning av parasiter i perifert blod genom ljusmikroskopi av Giemsa- eller Fields-färgade blodutstryk och "tjock droppe". Detta utförs vanligen i parasitologiskt laboratorium eller på jourtid av infektionsläkare.
   Trots ett negativt resultat från mikroskopi i perifert blod kan patienten vara infekterad med låggradig parasitemi i relativt tidigt skede. Dessutom kan viss fluktuation av parasitnivåer föreligga.  Om misstanke kvarstår skall därför nytt prov tas för upprepad malariadiagnostik!

    

   Snabbtest (antigendetektionstest) är ett bra komplement men diagnosen ska alltid konfirmeras med mikroskopi. Snabbtesten ger inget mått på parasitemi dvs andel infekterade erytrocyter, och detekterar inte alla arter lika effektivt. Det antigenbaserade snabbtestet har låg känslighet vid låga parasitemier och positivt prov kan kvarstå lång tid efter behandlad malaria. Den P. falciparum- specifika delen av antigendetektionstestet kan även vara falskt negativt vid höga parasitemier och i vissa regioner av världen förekommer parasitvarianter som ej detekteras med de vanliga snabbtesten.

    

   LAMP (Loop-mediated isothermal amplification) är en molekylär snabbdiagnostik som påvisar malaria DNA och är mer känslig än de antigenbaserade snabbtesterna. Ett negativt LAMP kan till skillnad från antigenbaserade tester med hög sannolikhet utesluta symptomatisk malaria, men även här kan provet vara positivt långt efter en behandlad malaria och man får ingen typning av arter eller kvantifiering avseende grad av parasitemi.

    

   Andra metoder såsom PCR används vid specifika frågeställningar och främst för arttypning när mikroskopi inte kan fastställa species eller vid detektion av mycket låg parasitemi som kan förekomma hos semi-immuna individer. För påvisande av asymptomatisk malaria hos en gravid kvinna från högendemiskt land bör man komplettera med PCR om LAMP är negativt. Serologi finns att tillgå på Folkhälsomyndigheten och används främst för påvisning av nyligen genomgången infektion.

    




8. Diagnos av moderns infektion
   
   

   Gravida kvinnor som vistats i malariaområde skall undersökas för malaria vid feber (oavsett andra symptom) inom 3 månader efter vistelsen.  Malaria kan även behöva övervägas senare för semi-immuna kvinnor och för andra arter än P. falciparum.
    

   Anemi och/eller splenomegali hos gravida kvinnor med ursprung i malariaområden kan vara tecken på malaria utan att feber föreligger. Malaria bör även uteslutas vid tillväxthämning, spontanabort, eller andra graviditetskomplikationer hos kvinnor från malariaendemiska områden. Vid misstanke om malaria remitteras kvinnan till infektionsklinik. 

    

   Malariadiagnostiken görs enligt ovan. Påvisning av malariaparasiter under graviditet kan vara opålitlig, särskilt hos semi-immuna kvinnor som kan ha stort antal parasiter i placenta utan att de detekteras i det perifera blodet. PCR och snabbtest (antigendetektionstest och LAMP) kan i dessa fall bidra till diagnostiken och i sällsynta fall kan serologi övervägas.

    




9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
   
   

   Överföring av malaria till fostret kan inte påvisas under graviditeten. Tillväxthämning kan vara tecken på malaria hos modern. Om det föreligger misstanke om infektion hos det nyfödda barnet utförs diagnostik enligt ovan på barnets blod. Även analys av navelsträngsblod och placenta med mikroskopi och PCR bör övervägas.

    

    




10. Profylax
    
    

    Frågeställningar inför resor till malariaområden är vanliga för kvinnor som är eller avser att bli gravida. Gravida kvinnor bör undvika resor till områden med malaria. Detta på grund av den högre risken för allvarlig sjukdom och graviditetskomplikationer vid malaria samt att gravida även löper andra risker i tropikerna; både med andra infektioner samt ofta sämre sjukvård i samband med eventuella obstetriska komplikationer.
     

    Om kvinnan ändå väljer att resa är det extra viktigt med malariaprofylax och noggrant skydd mot myggstick genom att sova under impregnerade myggnät och andra skyddande åtgärder såsom användning av myggmedel. Svenska rekommendationerna för malariaprofylax med särskilt avsnitt om graviditet finns på infektion.net (rekommendationer_for_malariaprofylax_2023-uppdatering_240306_final.pdf). Kvinnan bör noga informeras om symtom vid malaria samt om det akuta behovet av att söka sjukvård för behandling även om hon intagit profylax. Vaccin mot malaria finns ej tillgängligt för resenärer. 

     

    Särskilt övervägande gäller för val av profylax till gravida och riskbedömningen skiljer sig från val av behandling. Avsaknad av kontrollerade studier av profylax hos gravida begränsar kunskapsläget varför rekommendationer utgår ifrån befintliga rapporter avseende behandling och profylax. Malariaprofylax till gravida bör diskuteras med infektionsspecialist!

     

    Rekommendationerna är skrivna för svenska förhållanden och följer våra nationella rekommendationer. I högendemiska länder ges istället ofta så kallad ”Intermittent preventive treatment in pregnancy” (IPTp) med tex singeldoser av malarialäkemedlet sulfadoxin-pyrimetamin varje månad från andra trimestern i samband med mödravårdsbesök. Detta gäller endast kvinnor som är boende och uppvuxna i endemiska områden. Icke-immuna kvinnor som flyttar till endemiska områden och kvinnor som återvänder till sina tidigare hemländer rekommenderas noggrann profylax såsom för tillfälliga resenärer.

     

    Sammanfattning avseende läkemedel för profylax under graviditet och amning:

     

    Meflokin är det enda alternativet för malariaprofylax under hela graviditeten. Efter många års användning och stora kliniska studier bedöms meflokin vara säkert för denna indikation under hela graviditeten.

     

    Tidigare var meflokin inte rekommenderat under första trimestern då läkemedlet varit teratogent när det givits i höga doser i djurmodeller. I en studie av Vanhauwere et al. 1998 gjordes en detaljerad genomgång baserad på 1627 kvinnor som intog meflokin (95 % som profylax) innan konception och/eller under första trimestern och någon ökad risk för missbildningar (4%) eller specifikt mönster av dessa noterades inte. Även en granskning av Gonzales et al 2014 av studier där meflokin givits som behandling eller profylax kunde inte finna några ökade risker för fostret om läkemedlet intagits under första trimestern.

    Meflokin kan användas av ammande kvinnor.

     

    Doxycyklin kan ges under första trimestern och till och med vecka 13 och inför planerad graviditet men bör undvikas under den andra och tredje trimestern. Doxycyklin är därför aktuellt som profylax för endast ett litet antal kvinnor då intaget bör vara avslutat innan 14:e graviditetsveckan (dvs inklusive intaget 4 veckor efter hemkomst). Tetracykliner, inkluderande doxycyklin, kan om de ges under den tid som barnets tänder mineraliseras, framkalla emaljhypoplasi och missfärgning av mjölktänderna. Några hållpunkter för äkta teratogen effekt av doxycyklin finns inte. De svenska rekommendationerna för malariaprofylax och Läkemedelsverket anser att doxycyklin kan ges fram till vecka 14 under graviditeten. WHO anser att doxycyklin är kontraindicerat under hela graviditeten. I produktresumén anges att substansen under sista hälften av graviditeten endast skall ges efter särskilt övervägande.

     

    Doxycyklin kan ges till ammande mödrar då mängden läkemedel som förväntas absorberas av barnet är mycket liten.

     

    Atovakvon och proguanil rekommenderas ej under graviditet och amning. Proguanil är säkert under graviditeten men det finns otillräckligt med information om atovakvon. Djurstudier av kombinationen atovakvon och proguanil har inte visat några tecken på teratogenicitet. En registerstudie i Danmark av Pasternak et al 2011 kunde inte påvisa en ökad risk för missbildningar bland ca 150 kvinnor som intagit atovakvon och proguanil under första trimestern, men studien var endast designad att hitta en minst trefaldig ökning av större missbildningar. Någon ökad risk för missbildningar har inte heller visats i en liten observationell studie om accidentellt intag av atovakvon och proguanil  under graviditet av Tan et al 2019 och ej heller i en sammanfattande meta-analys av Andrejko et al 2019. I en retrospektiv analys där födelsedata länkades till receptförskrivelse (Gutman et al 2019) sågs en icke statistiskt signifikant ökning av spontanabort /dödfödsel för kvinnor som förskrivits atovakvon och proguanil.  Sammanfattningsvis behövs mer data avseende säkerhet av atovakvon/proguanil för att kunna rekommenderas som profylax under graviditet.

     

    Klorokin är säkert under hela graviditeten och vid amning men är aktuellt som profylax för endast ett mycket begränsat antal resmål pga utbredd resistens för P. falciparum i de flesta delar av världen.

     

    Vaccin

    Det finns i nuläget två vaccin mot malaria som WHO godkänt; RTS, S/AS01 och R21-MatrixM. Vaccinen har en skyddseffekt på mellan 40–75% och behöver upprepad boostring för att bibehålla skydd. De ges nu till barn i länder i Afrika med hög förekomst av malaria, och är inte indicerade för vare sig resenärer eller vuxna i endemiska områden. Två vaccin mot placentamalaria har testats i fas 1 prövningar men har inte visat sig ge tillräckligt bred immunrespons. 

     




11. Terapi
    
    

    Behandling av malaria bör alltid ges akut även till synes opåverkade gravida patienter pga den stora risk som malaria innebär för mamman och fostret och för att förebygga utveckling av mer allvarlig sjukdom och graviditetskomplikationer.

     

    Den osäkerhet som ibland finns avseende eventuell teratogenicitet eller andra biverkningar är i stort sett alltid underordnad det akuta behovet av behandling. Val av läkemedel är beroende av Plasmodium species, sjukdomens allvarlighetsgrad samt aktuellt resistensläge.

     

    Nedan följer en sammanställning av kunskapsläget avseende graviditet och amning för de läkemedel som används i Sverige för behandling av malaria, och följer de svenska behandlingsrekommendationerna (internetmedicin.se). För dosering av specifika preparat under graviditet vg se tabell nedan.

     

    Behandling av gravida med allvarlig P. falciparum malaria

     

    Behandling av allvarlig malaria får ej fördröjas varför tillgängligt läkemedel skall ges omgående

     

    Artesunat intravenöst ges i full dos under hela graviditeten. Artesunat är mer effektivt jämfört med kinin vid allvarlig malaria. Tidigare var kunskapsläget avseende artesunat under första trimestern begränsat, men baserat på uppdaterade data från bla stor systematisk review och metaanalys rekommenderar WHO artesunat före kinin under hela graviditeten (WHO -2024). Om artesunat ej finns tillgängligt ges kinin intravenöst.

     

    Intravenös artesunatbehandling skall alltid följas upp av tre dagars tablettbehandling med i första hand artemeter-lumefantrin.

     

    Patienter som behandlats med artesunat behöver följas upp med Hb kontroll efter 1–3 veckor pga risk för post-artesunat-hemolys som inte sällan är transfusionskrävande.

     

    Behandling av icke-allvarlig P. falciparum malaria

     

    Artemeter och lumefantrin (Riamet®) är numera rekommenderat som förstahandsbehandling under hela graviditeten (WHO 2024). Evidensläget bygger på flera studier inklusive meta-analyser av Dellicour et al 2017 och Moore et al 2016, och är sammanfattat i en nyligen publicerad genomgång av WHO (Safety of artemisinin and non-artemisinin antimalarials in the first trimester of pregnancy). Prospektiva studier med 700 kvinnor som behandlats under första trimestern har inte visat någon påverkan på graviditeten eller fostret. Randomiserade dubbelblinda studier av behandling i första trimestern saknas dock fortfarande. En stor fas 3 studie planeras nu i tre afrikanska länder för att utvärdera säkerhet av andra artemsinin kombinationspreparat under första trimestern (SAFIRE studien).

     

    Behandlings-längden för artemeter-lumefantrin är 3 dagar. Behandlingseffekten av lumefantrin-komponenten kan dock vara något minskad under graviditet varför gravida bör följas noga med avseende på behandlingssvikt under den närmaste månaden efter avslutad behandling. Det finns visst stöd för förlängd behandling till 5 dagar men är ännu ej en allmän rekommendation. Artemeter-lumefantrin kan ges till ammande kvinnor.

     

     

    Meflokin är ett andrahandspreparat som kan övervägas i behandlingen av gravida. I WHO:s senast uppdaterade behandlingsrekommendationer (2024) anges att meflokin kan ges i behandlingsdosering under andra och tredje trimestern (i kombination med artemisininderivat), men att det i nuläget inte finns tillräckligt med evidens för att kunna rekommendera artesunate+meflokin som rutin behandling under den första trimestern. Några ökade risker för fostret om meflokin intagits under första trimestern kunde inte påvisas i en systematisk granskning av Gonzalez et 2014. Meflokin rekommenderas numera som profylax och behandling under hela graviditeten av tex amerikanska CDC och även i Sverige rekommenderar vi meflokin som behandling under alla trimestrar om artesunate-lumefantrine av något skäl inte skulle gå att använda.

     

    Kinin och klindamycin är numera andrahandsbehandling rekommenderad av WHO vid icke-allvarlig P. falciparum malaria under första trimestern och som ett sista-hands alternativ under den andra och tredje trimestern. Denna regim har besvärande biverkningar med bland annat illamående och lomhördhet. Kinin anses inte fosterskadande men kan vid överdosering inducera uteruskontraktioner. Kinin kan ge uttalad hypoglykemi hos gravida kvinnor särskilt under andra och tredje trimestern.

     

     

    Atovakvon och proguanil bör undvikas under graviditet och amning för både behandling och profylax (se ovan).

     

    Behandling av gravida med P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi

     

    Klorokin anses säkert under graviditet och amning. Det finns inga rapporter på att klorokin skulle öka risken för missfall eller vara teratogent och preparatet har använts i många år till gravida kvinnor. Klorokin ges i första hand vid malaria av icke-falciparum art, men även artemeter-lumefantrin kan ges. Vid allvarlig malaria av dessa arter ges artesunat och vid osäker artbestämning ges behandling som för P. falciparum (se ovan). Vid misstanke om eventuell klorokinresistent P. vivax rekommenderas artemeter -lumefantrin enligt ovan.

     

    Primakin som ges för att förebygga relaps av P. vivax och P. ovale, är kontraindicerat under graviditet pga risk för hemolytisk anemi hos foster med brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD). Primakin kan ges till ammande kvinnor om G6PD brist uteslutits hos både kvinnan och barnet. Det finns ingen dokumentation av eventuell teratogenicitet för primakin hos djur eller människa. Gravida kvinnor med P. vivax eller P. ovale malaria behandlas med primakin efter att barnet är fött och informeras istället om att söka vid symptom på malaria då det finns en risk för relaps. Klorokinprofylax kan övervägas till gravida för att förebygga relaps av P. vivax eller och P. ovale.

     

    Tafenokin (ett nytt alternativ till primakin som ges som engångdos) är i nuläget kontraindicerat under både graviditet och amning.

     

    Tabell. Läkemedel och dosering för behandling av malaria i samband med graviditet

     

    Förstahandsval

     

    Typ av infektion	Allvarlighet	Preparat och dos
    P. falciparum	Okomplicerad	Artemeter- lumefantrine (Riamet®) 2 ggr/dag i 3 dagar. VIKTIGT för p.o. upptag: måste intas med fet mjölk (1 dl) eller föda innehållande fett. 4 tabl intialt, upprepas efter 8, 24, 36, 48 och 60 tim (2ggr/d)   Eller   Meflokin (Lariam®) 250 mg tablett > 60 kg: 3 tabl, sedan 2 tabl efter 6-8 tim, sedan 1 tabl efter 6-8 tim   Eller (sista hand)     Kinin+klindamycin (p.o.) 3 ggr/dag i 7 dagar med 542 mg bas (= 650 mg salt) kinin, uppdelat på 3 doser per dag och klindamycin 20 mg bas/kg/dag (upp till 1800 mg) uppdelat på 3 doser per dag
    P. falciparum P.vivax	Allvarlig eller vid kräkningar	Artesunate 2,4 mg/kg (i.v.) 0, 12, 24 timmar och sedan 2,4 mg/kg x 1 dagligen så länge den kliniska situationen kräver det. Följs alltid upp med hel per oral kur med något av alternativen ovan.
    P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. knowlesi	Okomplicerad	Klorokina 10 mg bas/kg (p.o.) sedan 5 mg bas/kg efter 6, 24 och 48 tim totalt 25 mg bas/kg   Eller   Artemeter- lumefantrine (Riamet®) 2 ggr/dag i 3 dagar. VIKTIGT för p.o. upptag: måste intas med fet mjölk (1 dl) eller föda innehållande fett. 4 tabl, upprepas efter 8, 24, 36, 48 och 60 tim
    Klorokinresistent P. vivax	Okomplicerad	Artemeter- lumefantrine (Riamet®) 2 ggr/dag i 3 dagar. VIKTIGT för p.o. upptag: måste intas med fet mjölk (1 dl) eller föda innehållande fett. 4 tabl, upprepas efter 8, 24, 36, 48 och 60 tim   Eller   Kinin 3 ggr/dag i 7 dagar med 542 mg bas (= 650 mg salt) kinin




12. Svenska erfarenheter
    
    

    En nationell studie av malariafall i Sverige 1995–2015 av Wångdahl et al 2019, visar en påtagligt ökad risk för allvarlig malaria hos gravida kvinnor och även graviditetskomplikationer såsom spontanabort inträffar. Kvinnor med ursprung i malariaendemiska länder kan vara bärare av malariaparasiter veckor och månader efter ankomst till Sverige trots avsaknad av kliniska tydliga symptom.

    I en screeningstudie som utfördes i region Stockholm och Västerås 2019–2021 screenades 789 individer från sub-Sahariska Afrika med PCR och 9% visade sig bära på malariaparasiter, i vissa grupper såsom kvotflyktingar från Uganda var prevalensen 22% hos vuxna (Wångdahl et al 2019). Det fanns även gravida i denna population.

     




13. Handläggning
    
    

    Graviditet bör beaktas vid handläggning av malaria hos kvinnor i fertil ålder.

     

    Handläggning av malaria sker av eller i nära samråd med infektionsspecialist!

     

    Gravida kvinnor med malaria skall alltid bedömas av obstetriker.

     

    Om malaria misstänks skall utredningen alltid ske skyndsamt, även på jourtid. Om malaria påvisas ska kvinnan läggas in och samtliga organsystem monitoreras för att kunna fånga upp om allvarlig malaria utvecklas. Medvetandegrad, blodtryck, andningsfrekvens, saturation, njurfunktion och urinproduktion, leverfunktion, blodstatus, koagulationsprover, laktat och syra-bas status, samt glukos ska kontrolleras i samband med diagnos och därefter fortsatt regelbundet under vårdtiden. Behandling med malarialäkemedel ska ges omgående enligt ovan. Försiktighet med iv rehydrering pga ökad risk för lungödem hos gravida med malaria. En ny beräkning av parasitemi ska göras 24 och 48 timmar efter insatt behandling. Om allvarlig malaria påvisas rekommenderas flytt till intensivvården.

    Ultraljud bör göras fortlöpande under graviditeten hos gravid kvinna med malaria för att upptäcka eventuella avvikelser associerade med placenta malaria såsom nedsatt blodflöde och intrauterin tillväxthämning.

     

     

    Efter korrekt malariabehandling är kvinnan oftast botad, men relaps av P. vivax och P.ovale kan förekomma, även efter behandling med primakin/tafenokin . Uppföljning med nytt parasitprov och Hb-värde tas 1-3v efter avslutad behandling för kontroll av behandlingseffekt och hemolytisk anemi. Uppmana kvinnan att söka igen för feber en-två månader efter behandling för nytt malariaprov.
    Kvinnan bör följas upp på specialistmödravården och under graviditeten bör fortsatta ultraljud göras för att följa fostrets tillväxt och blodflöden.

     

    För kvinnor som haft malaria under graviditet bör placentan skickas för histopatologisk analys efter förlossning för bedömning av placenta malaria inklusive tecken på tidigare placental infektion.

     

     

    Remittera gravida kvinnor som vistats i malariaområden till infektionsklinik vid feber (oavsett andra symtom), anemi, tillväxthämning och andra graviditetskomplikationer.

     

    Malaria bör uteslutas vid HELLP syndrom (hemolytisk anemi, förhöjda leverprover och trombocytopeni) hos kvinnor som vistats i malariaområden.

     

    Barn som föds till mammor som haft malaria under graviditeten bör provtas för malariadiagnostik med mikroskopi och PCR för att upptäcka kongenital malaria.

     

    I nuläget ingår malaria inte i den screening som gravida erbjuds, frikostighet med provtagning för malaria (med PCR) bör råda för gravida kvinnor från högendemiska delar av Afrika som inte varit bosatta i Sverige under längre tid.

     

    Vid anemi, mjältförstoring, graviditetskomplikationer och låg födelsevikt bör infektion med malariaparasiter uteslutas aktivt i denna grupp. Bärarskap av parasiter kan förekomma hos gravida kvinnor även flera år efter att de lämnat endemiskt land. Finns rapport på upp till 5 års bärarskap av malariaparasiter hos gravid som migrerat till Europa från hög-endemiskt land (ref Guida Marascia et al 2023).

     




14. Referenser
    
    

    Andrejko KL, et al. The safety of atovaquone-proguanil for the prevention and treatment of malaria in pregnancy: A systematic review. Travel Med Infect Dis. 2019;27:20-26.
     

    Askling HH, et al. Travellers returning to Sweden with falciparum malaria: Pre-travel advice, behaviour, chemoprophylaxis and diagnostic delay. Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2005; 37:760–765.
     

    Askling HH, et al. Malaria risk in travellers. Emerging Infectious Diseases. 2005; 11 (3):436-41.

     

    Brabin BJ et al. An analysis of anemia and pregnancy-related maternal mortality. J Nutr. 2001;131:604S-14S. Läs abstrakt (PubMed)
     

    Centers for Disease Control and Prevention: Health information for International Travel Yellow Book 2018. https://wwwnc.cdc.gov/travel/page/yellowbook-home
     

    D'Alessandro U et al. Treatment of uncomplicated and severe malaria during pregnancy. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):e133-e146. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30065-3. Epub 2018 Jan 31.
     

    Dellicour S et al. First-trimester artemisinin derivatives and quinine treatments and the risk of adverse pregnancy outcomes in Africa and Asia: A meta-analysis of observational studies. PLoS Med. 2017 May 2;14(5):e1002290.

     

    Folkhälsomyndighetens sjukdomsstatistik https://www.folkhalsomyndigheten.se/folkhalsorapportering-statistik/statistikdatabaser-och-visualisering/sjukdomsstatistik/malaria/

     

    Fried M & Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondrotoin sulfate A in the human placenta. Science 1996;272(5267):1502-4. Läs abstrakt (PubMed)
     

    Färnert A, Wyss K, Dashti S, Naucler P. Duration of residency in a non-endemic area and risk of severe malaria in African immigrants. Clin Microbiol Infect 2015;21:494-501.

     

    Gamain B, Cheˆ ne A, Viebig NK, Tuikue Ndam N and Nielsen MA (2021) Progress and Insights Toward an Effective Placental Malaria Vaccine. Front. Immunol. 12:634508. doi: 10.3389/fimmu.2021.634508
     

    González R, Hellgren U, Greenwood B, Menéndez C. Mefloquine safety and tolerability in pregnancy: a systematic literature review. Läs abstrakt 2014;13:75.

     

    Guida Marascia F, Colomba C, Abbott M, Gizzi A, Anastasia A, Pipitò L, Cascio A. Imported malaria in pregnancy in Europe: A systematic review of the literature of the last 25 years. Travel Med Infect Dis. 2023 Nov-Dec;56:102673. doi: 10.1016/j.tmaid.2023.102673. Epub 2023 Nov 25. PMID: 38008239.

     

    Gutman JR, Hall C, Khodr ZG, Bukowinski AT, Gumbs GR, Conlin AMS, Wells NY, Tan KR. Atovaquone-proguanil exposure in pregnancy and risk for adverse fetal and infant outcomes: A retrospective analysis. Travel Med Infect Dis. 2019 Nov 17;101519.

     

     

    Hellgren U, Rombo L. Alternatives for Malaria Prophylaxis During the First Trimester of Pregnancy: Our Personal View. Journal of Travel Medicine 2010; Volume 17 (Issue 2): 130–132
     

    Infektion.net Rekommendationer för malariaprofylax Infektion.net  http://infektion.net/wp-content/uploads/2019/08/rekommendationer_for_malariaprofylax_2019_190828.pdf
     

    Internetmedicin malaria. https://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=596
     

    Kayentao K et al Comparison of intermittent preventive treatment with chemoprophylaxis for the prevention of malaria during pregnancy in Mali. J Infect Dis. 2005;191:109-16. Läs abstrakt (PubMed)

     

    Kayentao K, Garner P, van Eijk AM, Naidoo I, Roper C, Mulokozi A, et al. : Intermittent preventive therapy for malaria during pregnancy using 2 vs 3 or more doses of sulfadoxine-pyrimethamine and risk of low birth weight in Africa: systematic review and metaanalysis. JAMA 2013;309(6):594-604 Pubmed Journal

     

    Koren G, et al. DEET-based insect repellents: safety implications for children and pregnant and lactating women. CMAJ. 2003 169:209-12.
     

    Käser AK, et al. Imported malaria in pregnant women: A retrospective pooled analysis. Travel Med Infect Dis. 2015;13(4):300-10.
     

    Janusinfo. Läkemedel och graviditet www.janusinfo.org
     

    Lüthi B, et al. Risk factors associated with malaria deaths in travellers: a literature review. Travel Med Infect Dis. 2015;13(1):48-60.
     

    Läkemedelsverket (www.mpa.se)  Produktresumér (SPC)

     

    McGready R, Lee SJ, Wiladphaingern J, Ashley EA, Rijken MJ, Boel M, et al. : Adverse effects of falciparum and vivax malaria and the safety of antimalarial treatment in early pregnancy: a population-based study. The Lancet. Infectious diseases 2012;12(5):388-96 Pubmed Journal
     

    Moore KA et al. Quantification of the association between malaria in pregnancy and stillbirth: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2017 Nov;5(11):e1101-e1112.

     

    Moore  KA et al, Safety of artemisinins in first trimester of prospectively followed pregnancies: an observational study. Lancet Infect Dis. 2016 May;16(5):576-583.

     

    Mosha D, Mazuguni F, Mrema S, Sevene E, Abdulla S, Genton B : Safety of artemether-lumefantrine exposure in first trimester of pregnancy: an observational cohort. Malaria journal 2014;13 197 Pubmed Journal

     

    Nosten F, McGready R, Simpson JA, Thwai KL, Balkan S, Cho T, et al. : Effects of Plasmodium vivax malaria in pregnancy. Lancet (London, England) 1999;354(9178):546-9 Pubmed
     

    Nosten F, et al. Antimalarial drugs in pregnancy: a review. Curr Drug Saf. 2006 Jan;1(1):1-15

     

    Onyamboko MA et al . A randomised controlled trial of three- versus five-day artemether-lumefantrine regimens for treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in pregnancy in Africa. Antimicrob Agents Chemother. 2020; 64: e01140-e01219
     

    Pasternak B, Hviid A. Atovaquone-Proguanil Use in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects. Arch Intern Med. 2011;171(3):259-260
     

    Phillips-Howard PA, Wood D. The safety of antimalarial drugs in pregnancy. Drug Safety 1996;14(3): 131-145.
     

    Public Health England Advisory Committee on malaria prevention: Guidelines for malaria prevention in travellers from the UK 2018 https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/774781/ACMP_guidelines_2018.pdf
     

    Rekomendationer för malariaproflax 2019, Infektionsläkarföreningen s vårdprogram http://infektion.net/wp-content/uploads/2019/08/rekommendationer_for_malariaprofylax_2019_190828.pdf
     

    Ricke CH et al. Plasma antibodies from malaria-exposed pregnant women recognize variant surface antigens on Plasmodium falciparum-infected erythrocytes in a parity-dependent manner and block parasite adhesion to chondroitin sulfate A. J Immunol. 2000;165:3309-16.Läs abstrakt (PubMed)

     

    Roggelin L, et al. Malaria prevention in the pregnant traveller: a review. Travel Med Infect Dis. 2014;12(3):229-36
     

    Rogerson SJ et al. Burden, pathology, and costs of malaria in pregnancy: new developments for an old problem. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):e107-e118. doi: 10.1016/S1473-3099(18)30066-5.
     

    Rogerson SJ et al. Intermittent sulfadoxine-pyrimethamine in pregnancy: effectiveness against malaria morbidity in Blantyre, Malawi, in 1997-99. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2000 Sep-Oct;94(5):549-53.

     

    Saito et al. Deleterious effects of malaria in pregnancy on the developing fetus: a review on prevention and treatment with antimalarial drugs. Review Lancet Child Adolesc Health. 2020 Oct;4(10):761-774. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30099-7.
     

    Samuel BU, Barry M. The pregnant traveler. Infectious Disease Clinics of North America 1998; 12 (2): 325-54.  Läs abstrakt (PubMed)
     

    Schulman C E et al Intermittent sulphadoxine-pyrimethamine to prevent severe anaemia secondary to malaria in pregnancy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:632-6.Läs abstrakt (PubMed)

     

    Silver HM. Malaria infection during pregnancy. Infections in Obstetrics 1997; 11 (1): 99-107. Läs abstrakt (PubMed)
     

    Stekete RW et al. Malaria treatment and prevention in pregnancy: indications for use and adverse events associated with use of chloroquine or mefloquine. Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 50-56 Läs abstrakt (PubMed)

     

    Tan KR, et al. A survey on outcomes of accidental atovaquone-proguanil exposure in pregnancy. Malar J. 2018;17(1):198.

     

    Taylor R, White NJ. Antimalarial Drug Toxicity. Drug Safety 2004; 27 (1): 25-61.
     

    Ter Kuile FO et al. The burden of co-infection with human immunodeficiency virus type 1 and malaria in pregnant women in sub-saharan Africa. Am J Trop Med Hyg. 2004;71S:41-54.Läs abstrakt (PubMed)

     

    US Centers for Disease Control and Prevention https://www.cdc.gov/malaria/diagnosis_treatment/clinicians1.html#pregnant.  28 maj 2022
     

    Vanhauwere B et al. Post-marketing surveillance of prophylactic mefloquine (Lariam®) use in pregnancy. Am J Trop Med Hyg 1998; 58: 17-21Läs abstrakt (PubMed)
     

    WHO Malaria and Pregnancy 2008 http://www.rbm.who.int/
    
    WHO guidelines for malaria, 30 November 2024. Geneva: World Health Organization; 2024.

    https://www.who.int/publications/i/item/guidelines-for-malaria

     

    WHO International Travel and Health Chapter 7. Malaria. World Health Organization. Updates 2019. https://www.who.int/ith/2017-ith-chapter7.pdf
     

    WHO policy brief for the implementation of intermittent preventive treatment of malaria in pregnancy using sulfadoxinepyrimethamine (IPTp-SP)SP. Geneva: World Health Organization 2014; Web

     

    WHO. Recommendations on intermittent screening and treatment in pregnancy and the safety of ACTs in the first trimester. 2015 https://www.who.int/malaria/publications/atoz/istp-and-act-in-pregnancy/en/
     

    WHO Recht J, Clark R, González R, Dellicour S. Safety of artemisinin and non-artemisinin antimalarials in the first trimester of pregnancy: review of evidence. Geneva: World Health Organization; 2023. https://www.who.int/publications/i/item/9789240069404

     

    WHO World Malaria Report 2024. Geneva. World Health Organization; 2024 https://www.who.int/publications/m/item/global-messaging-world-malaria-report-2024

     

    Wyss K, Wångdahl A, Vesterlund M, Hammar U, Dashti S, Naucler P, Färnert A. Obesity and Diabetes as Risk Factors for Severe Plasmodium falciparum Malaria: Results from a Swedish Nationwide Study. Clin Infect Dis. 2017;65:949-958.
     

    Wångdahl A, Wyss K, Saduddin D, Bottai M, Ydring E, Vikerfors T, Färnert A. Severity of Plasmodium falciparum and non-falciparum malaria in travelers and migrants: a nationwide observational study over 20 years in Sweden. J Infect Dis 2019, Sep 13;220(8):1335-1345.

     

     

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt

1. 1 2 3 4 5
2. 1 2 3 4 5

Sidan inte giltigt. Koden du angav är inte giltigt.

Generera ny bild

Skriv in koden från bilden