Figur 1. Metafas

Vår kropp är uppbyggd av miljarder celler. Inuti varje cell finns en cellkärna och inne i den våra kromosomer som är bärare av våra gener. Kromosomerna går inte att urskilja när cellen befinner sig i vila (interfas), men när cellen delar sig drar varje kromosom ihop sig, vilket medför att vi kan studera dem i mikroskop (strax före delning, i metafas, se figur 1).

Normalt finner man 46 kromosomer i varje cell hos människan. Varje kromosom har en exakt kopia av sig och man delar därför in de 46 kromosomerna i 23 par. Den ena kromosomen i varje par har vi ärvt från vår mamma och den andra från pappa. De första 22 kromosomparen kallas autosomer och är precis lika hos män och kvinnor, medan det sista paret - könskromosomerna - skiljer sig åt mellan könen. Kvinnor har normalt två X-kromosomer, XX, medan män har en X och en Y kromosom, XY.

Figur 1B. Normal kromosomuppsättning för en kvinna (XX) resp. man (XY)

Kromosomerna innehåller deoxyribonukleinsyra DNA - den molekyl som bär våra anlag/gener. DNA tråden är mycket lång och mycket tunn, en enda cellkärna innehåller nästan 2 meter DNA. För att den skall få plats är den sinnrikt ihoppackad med hjälp av stödproteiner (histoner) till en kromosom.

Varje kromosom innehåller ett stort antal gener, mellan 244 - 1985 beroende på kromosomens storlek och man har uppskattat att en cell totalt innehåller över 23.500 gener. Eftersom vi har två kromosomer i varje par så har vi en dubbel uppsättning av alla gener, en som vi ärvt från mamma och en från pappa.

Majoriteten av människans celler är differentierade till specialiserade celler som inte delar sig eller som delar sig mycket sällan. För att det skall vara möjligt att göra en kromosomanalys erfodras celler i delning (mitos). De flesta celltyper måste odlas för att få fram tillräckligt många celler. I benmärg är mitosfrekvensen normalt hög och därför kan kromosompreparat ofta framställas direkt efter provtagning. När det gäller blod måste kromosomprepareringen föregås av 48 till 72 timmars odling, och för analys av fostervattenceller och fibroblaster krävs långtidskulturer där cellerna odlas under 2-4 veckor.

Celler som studeras med kromosomanalys är ffa: lymfocyter, fibroblaster, amnionceller, chorionvilli, benmärgsceller och tumörceller.

Figur 2. Benämningar av olika delar
av en kromosom

Kromosomerna indelas efter storlek, form och bandmönster. Man skiljer på metacentriska, submetacentriska och acrocentriska kromosomer beroende på centromerens läge på kromosomen. Om man anordnar kromosomerna parvis kallas detta för en karyotyp. Karyotypen beskrivs enligt Internationell Standard for Cytogenetic Nomenclature (ISCN 1995) genom att man först anger totalt antal kromosomer följt av ett kommatecken, därefter könskromosom-uppsättningen följt av kommatecken och till sist eventuella avvikelser som anges enligt en speciell terminologi i kromosomnummerordning.

Om det finns strukturella avvikelser beskrivs dessa genom att man anger var på kromosomen kromosombrottet har inträffat. Kromosomens korta arm kallas p-arm och den långa armen kallas q-arm. Varje kromosomarm är uppdelad i regioner och varje region är sedan uppdelad i band. Ett ideogram finns utarbetat som anger hur de olika regionerna och banden skall benämnas enligt ISCN nomenklaturen.

Vid dessa tillstånd orsakas sjukdomen av att patienten har för många kopior av eller saknar en kromosom eller delar av en kromosom. Mutationerna är så stora att de kan upptäckas med 1000 gångers förstoring med ljusmikroskopisk undersökning av celler i metafas. Kromosomavvikelser innebär att många gener finns i förändrat antal kopior och därför har patienten ofta ganska komplexa symptom i form av förståndshandikapp, tillväxthämning, avvikelser i utseendet och/eller missbildningar. Undantaget är om avvikelsen endast omfattar könskromosomerna (X eller Y) då symptomen kan vara milda.

Även om kromosomavvikelser finns i alla kroppens celler är det endast i undantagsfall som de kan gå i arv, eftersom de flesta är orsakade av en ny mutation som bara drabbat den aktuella patienten. Kromosomavvikelser indelas i numeriska, strukturella och könskromosomavvikelser.

Figur 3. Kromosomer från en
pojke med klassisk fristående
trisomi 21 (Down syndrom)

Numeriska kromosomavvikelser är kromosomavvikelser där antalet kromosomer varierar och man har en hel kromosom för mycket eller för lite. Den vanligaste numeriska kromosomavvikelsen är en extra kopia av kromosom 21, också kallad trisomi 21 eller Down syndrom. Ett till två av 1000 nyfödda barn har en extra kromosom 21. Barn med Down syndrom har ett förståndshandikapp som kan variera i svårighetsgrad kombinerat med ett typiskt utseende och ibland missbildningar.

Andra numeriska avvikelser med förlust av en hel kromosom eller extra kopior av andra kromosomer medför oftast så grava fel att barnet inte föds utan graviditeten slutar med ett missfall. Mer än hälften av de missfall som sker under de tre första graviditetsmånaderna beror på att fostret hade fel på sina kromosomer. Det händer att barn föds med en extra kopia av kromosom 13 eller 18 (trisomi 13 - Patau syndrom respektive trisomi 18 - Edwards syndrom) eller triploidi - 69 kromosomer. Dessa barn har oftast så svåra missbildningar att de dör vid tidig ålder.

De flesta numeriska kromosomavvikelser uppkommer som en slump vid bildningen av könscellerna, vilket innebär att risken att samma sak skall hända igen vid en nästkommande graviditet är liten.

Strukturella kromosomavvikelser innebär att en eller flera kromosomer har förändrat sin struktur och avviker i utseendet jämfört med det normala. Om den strukturella förändringen inte innebär en förlust eller tillkomst av extra kromosommaterial, kommer kromosomavvikelsen inte att ha någon påverkan på individens hälsa och kallas därför balanserad. I enstaka fall kan till synes balanserade strukturella kromosomavvikelser leda till symptom hos individen om kromosombrottet skett mitt i en viktig gen. Om den strukturella avvikelsen leder till att den totala mängden DNA material är för stor eller för liten kallas kromosomavvikelsen för obalanserad och leder till symptom hos individen.

Personer som bär på en balanserad strukturell kromosomavvikelse är friska men har en ökad risk att få barn som ärver kromosomavvikelsen i obalanserad form. Detta innebär en ökad risk att föda ett barn med förståndshandikapp, avvikelser i utseendet och/eller missbildningar, men också en ökad risk för missfall och ibland infertilitet. Storleken på risken varierar beroende på vilken typ av kromosomavvikelse det rör sig om och vilka kromosomer som är inblandade. Personer med balanserade strukturella kromosomavvikelser bör därför erbjudas genetisk rådgivning där den specifika risken kan uppskattas. Det är samtidigt viktigt att göra en familjeutredning och erbjuda kromosomanalys för de släktingar som löper risk att vara anlagsbärare.

Translokationer

En Robertsonsk translokation innebär att de långa armarna på två s.k. akrocentriska kromosomer (kromosom 13, 14, 15, 21 och 22) fogats samman till en kromosom. Antalet kromosomer reduceras därmed till 45 men translokaktionsbäraren är fenotypiskt normal, då de korta armarna på de akrocentriska kromosomerna är mycket små och inte verkar innehålla någon essentiell genetisk information.

Figur 4. Uppkomstmekanism av en balanserad Robertsonsk translokation

En kvinnlig Robertsonsk translokationsbärare vars translokation involverar kromosom 21 har 10-15% risk att föda ett barn med Down syndrom, medan en manlig bärare löper en risk som är mindre än 1%. Det är emellertid betydligt vanligare att manliga bärare blir barnlösa än kvinnliga bärare.

En reciprok translokation innebär att det skett ett ömsesidigt utbyte av material mellan kromosomer. Utbytet innebär i sig inte att något material gått förlorat eller tillkommit och translokationen ger oftast inte upphov till några kliniska symptom. En bärare av en balanserad reciprok translokation löper oberoende av kön en ökad risk att få missfall och missbildade barn. Denna risk är genomsnittligt 10-15% men risksiffrorna kan variera avsevärt mellan olika translokationer beroende på hur stora segment som translokerats och vilka kromosomer som är inblandade. Familjehistorien är därför viktig i riskbedömningen.

Andra strukturella rearrangemang

Om en kromosom förlorat ett segment föreligger en deletion. Om ett kromosomsegment gått av och roterat 180° inom kromosomen kallas det inversion. Om ett segment inom kromosomen är fördubblat är det en duplikation och om ett kromosomsegment sprängt sig in i en annan kromosom kallas det insertion.

Om kromosomen brutits av och format en ring kallas den ringkromosom. Om en felaktig delning skett i centromerregionen och kromosomen innehåller två p-armar eller q-armar definieras detta som en isokromosom.

En markörkromosom är en extra kromosom som består av kromosommaterial från en eller ibland flera kromosomer.

Könskromosomavvikelser utgör de avvikelser som drabbar könskromosomerna. Generellt medför dessa inte lika allvarliga symptom som de som involverar autosomerna.

Flickor med avsaknad av en X-kromosom har bara 45 kromosomer, ett tillstånd som kallas Turners syndrom. Detta medför bland annat kortvuxenhet och infertilitet. En del av problemen vid Turners syndrom kan idag avhjälpas med medicinsk behandling och i Sverige finns regionala Turnercentra samt ett utarbetat vårdprogram.

Pojkar och flickor med en extra X eller Y-kromosom, XXX, XXY eller XYY, har en ökad benägenhet att få vissa psyko-sociala problem. De blir ofta längre än genomsnittet och pojkar med XXY är infertila.

Vanligtvis har vi ärvt den ena kromosomen i varje par från vår mamma och den andra från pappa. I sällsynta fall kan båda kromosomerna i ett par komma från samma person (mor eller far) och detta kallas uniparental disomi (UPD). I vissa fall kan en UPD endast omfatta ett kromosomsegment och inte hela kromosomen.

UPD kan diagnostiseras med hjälp av DNA analys. Om UPD föreligger för vissa kromosomer (ex 7, 11, 14 eller 15) kan utvecklingsavvikelser uppkomma. Detta beror en epigenetisk modifiering av arvsmassan som kallas genomisk imprinting som innebär att vissa gener uttrycks olika beroende av parentalt ursprung, dvs om genen ärvts via en äggcell eller en spermie.

Exempel på sjukdomar som orsakas av UPD eller av mutationer i imprintade gener eller områden på kromosomer är Prader-Willi syndrom, Angelman syndrom, Russel Silvers syndrom och Beckwith-Wiedemann syndrom.